SGLT-2

作者:Emily Fitts, Ben Pallant, Payal Marathe

Farxiga和Sotagliflozin是第一批寻求批准作为1型糖尿病胰岛素附加剂的药物;b它们带来强大的时间范围内的好处如果获得批准，可能会在2019年推出

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第一次，监管机构正在审查两种丸剂作为潜在的“辅助”或患有1型糖尿病的患者的附加疗法，以除胰岛素外。欧洲药物局（EMA，欧洲相当于FDA）正在考虑Farxiga，一个SGLT-2抑制剂作为每日一次的药片，而EMA和FDA都在关注sotagliflozin，一种SGLT-1/SGLT-2双抑制剂，目前还没有商业名称。审查通常需要一年左右的时间，这意味着Farxiga和sotagliflozin可能会在2019年前几个月获得批准。

在1型糖尿病治疗中，这些药物不能取代胰岛素。但它们通常会降低胰岛素的用量，同时有助于减少胰岛素的高峰和低谷，并有助于减肥。

法西加（达帕格列嗪，或欧洲的福西加）已被批准用于治疗2型糖尿病自2012年在欧洲由于2014年在美国．Sotagliflozin是新的，1型糖尿病将是使用它的第一个群体。

这两种药物每天服用一次，独立于胰岛素发挥作用：血糖高时，葡萄糖通过尿液释放，当血糖水平下降时，药物停止工作。

最近的试验结果提示在1型糖尿病中，SGLT-2或SGLT-1/2双抑制剂与胰岛素一起使用有多重优势。对Farxiga 1型进行评估的研究(名为描述1)表明，参与者:

• 从平均起始糖化血红蛋白8.5%降低了0.4-0.5%

• 增加时间范围(70- 180mg /dl)每天约2-3小时，一般由10.5小时增至约13小时。

• 体重从平均180磅下降了5-7磅，而服用安慰剂的人体重没有变化

• 减少了9-13%的胰岛素总剂量，大约减少了5-8个单位。

评价sotagliflozin (叫inTandem3）还显示了A1C和减肥效益：

• 29%安全服用sotagliflozin的参与者A1c低于7%，而安慰剂组的这一比例为15%。

• 服用索他利嗪的人在6个月内平均减重5磅，而服用安慰剂的人平均减重2磅。

• 重度低血糖发生在3%服用sotagliflozin的患者中，接近服用安慰剂的2%的发生率。

Farxiga和sotagliflozin还没有在“面对面”的研究中进行过测试，所以不可能直接比较这里提到的研究结果。但这两种药物似乎有相同的效果:降低糖化血红蛋白，减少高峰和低谷，适度减轻体重。

对糖尿病酮症酸中毒(DKA）在1型糖尿病的人中使用这些药物。由于SGLT-2抑制剂低于胰岛素的血糖，因此服用它们通常需要较小的胰岛素剂量。然而，降低胰岛素剂量过于急剧地是DKA的一个原因。

幸运的是，描绘研究表明，只有1-2%的Farxiga患者经历了DKA，这与安慰剂组1%的患者相似。这些试验的参与者和临床医生被告知，他们不应将每日总剂量降低20%以上。该指南可能有助于降低DKA的风险。

相比之下，inTandem3研究显示，sotagliflozin更有可能发生DKA: 3.0%的服用该药的人经历了DKA，而安慰剂组只有0.6%。

大多数情况下，DKA发生在血糖水平非常高(例如，超过250 mg/dl)，血酮测量超过3 mmol/l。然而，使用这些新药的1型糖尿病患者有时在正常血糖水平(例如150mg /dl)下进入DKA。这被称为“正血糖DKA”，1型糖尿病患者和医疗保健提供者通常都不熟悉它或如何治疗它。然而，通过教育、使用酮量计和密切监测，DKA的风险在现实世界中应该是可控的。两种常用的酮计是雅培公司的精密字母x和Nova Max +．酮也可以用低成本的尿条测量。

1型糖尿病患者每天摄入较少的碳水化合物(例如，少于60克)可能会出现“营养酮症”，通常认为酮水平高达3 mmol/l。酮水平高于3 mmol/l可能表明DKA，特别是当血糖水平高，胰岛素已经降低/停止。

截至2019年7月，Farxiga的制造商阿斯利康(AstraZeneca)已收到FDA关于1型糖尿病批准的完整回复信。这意味着目前，该药物还没有被批准用于1型糖尿病患者，尽管阿斯利康正在与FDA合作进行下一步工作。

由Emma Ryan和Payal Marathe

在2017年EASD上展示的研究展示了新的和旧的药物，可以改善血糖管理、减肥、心脏健康，甚至血压

最近在欧洲糖尿病研究协会(EASD)会议上公布的一项新研究显示了有希望的结果，包括降低糖化血红蛋白、改善心脏健康、减轻体重和减少低血糖(低血糖)。点击阅读更多关于新疗法最值得注意的更新:

• Semaglutide-每周一次GLP-1注射治疗2型糖尿病(在4名diaTribe基金会志愿者参加的咨询委员会会议后，FDA审查)

• 拜杜伦-治疗2型糖尿病的GLP-1注射，每周一次(现在可使用，新批准，更简便的服用方法)

• 1型糖尿病的附加药丸SGLT“类”Farxiga(现在可用)和sotagliflozin(正在开发中)

• 特雷西巴- 1型和2型每日一次的基础胰岛素(现已提供)

• 磺酰脲类与吡格列酮2型糖尿病药片(现在有售)

• Glimepiride与ertugliflozin- 2型糖尿病药丸（分别在开发中可用）

EASD会议还讨论了比糖尿病药物治疗更多的问题。你可以读一篇关于研究的报道改善妊娠期间使用CGM的结果以及诽谤基金会关于"糖尿病中可解决的问题”。

Semaglutide–2型糖尿病每周注射一次（FDA审查）

研究人员公布了semaglutide的新的减肥数据，semaglutide是一种每周一次的GLP-1激动剂，目前正在接受FDA审查。的维持6试验显示2型糖尿病患者服用低剂量的semaglutide减重更多- - - - - -平均8磅（占其体重的4%）- - - - - -与安慰剂组减掉约1磅相比，服用高剂量Semalutide的人平均减掉11磅（占体重的5%）与安慰剂组的1.5磅体重相比。此外，服用高剂量Semalutide的人中有五分之一体重减轻了10%或更多，而服用安慰剂的人中只有十五分之一体重减轻。值得注意的是，这种体重减轻持续了两年。

根据此前的研究结果，semaglutide可降低A1c，诺和诺德已向FDA和EMA提交该药申请批准。预计将在今年年底做出决定。

拜杜伦-治疗2型糖尿病的GLP-1注射，每周一次(现在可使用，新批准，更简便的服用方法)

EXSCEL试验的结果显示，Bydureon，一种每周注射一次的药物GLP-1受体激动剂对于2型糖尿病的人来说，心脏不是任何风险，而不是安慰剂（“没有”丸）。事实上，瓦迪恩狭隘地错过了表现出心脏效益的门槛。这些积极的结果遵循今年早些时候宣布的研究表明，20％以上的人服用亚历顿达到的A1C目标比安慰剂的A1C目标低于7％。

这两组结果都有助于证明，整个小组或“类”GLP-1激动剂降低糖化血红蛋白和体重，中性(Bydureon)到阳性(Victoza)对心脏的影响。另外，一个简单易用的自动注入器叫做Bydureon BCise(与“precise”押韵)，具有更容易混合和注射和预附针头的特点，已获FDA批准-敬请关注全面报道。

1型糖尿病的附加药丸SGLT“类”Farxiga(现在可用)和sotagliflozin(正在开发中)

两种药丸形式的非胰岛素药物的试验结果为1型糖尿病患者控制血糖提供了令人兴奋的新选择。inTandem3研究了sotagliflozin，一种尚未获FDA批准的每日一次的SGLT-1/2双抑制剂。describe 1研究了Farxiga，一种每日一次的SGLT-2抑制剂，被批准用于治疗2型糖尿病，但不适用于1型糖尿病。这两项研究都报告了糖化血红蛋白降低和体重减轻，这对推动批准对1型糖尿病的附加治疗非常有利。看到我们以前的报道了解更多关于这组有前途的新附加治疗1型糖尿病的细节。

特雷西巴- 1型和2型每日一次的基础胰岛素(现已提供)

来自于献身试验的新分析揭示了严重低血糖的重要性以前的结果与基础胰岛素Lantus相比，基础胰岛素Tresiba降低了40%的严重低血糖风险。

对ADVEL 2和ADVEL 3结果的分析表明，每日血糖变异性与死亡之间存在显著联系，表明特雷西巴通过减少这些波动（血糖变异性）对患者有益。这一证据进一步证明，降低低血糖风险——从而降低住院和死亡的可能性——的药物在糖尿病治疗工具箱中至关重要。

磺酰脲类与吡格列酮的比较2型糖尿病药片(现在有售)

托斯卡。一项IT研究检测了每日一次的匹格列酮的心脏安全性(TZD.),与磺酰脲类药物在二甲双胍2型糖尿病患者中。当二甲双胍还不够时，两种药物都是通用的，低成本的选择，但磺酰脲一直吸引了越来越关注的问题安全．这种大型心脏健康结果试验与三磺酰脲（GlimePiride，Glibenclamide和Gliclazide）比较了吡格列酮。

• 吡格列酮和磺脲类药物在心脏安全性方面没有差异，但吡格列酮确实导致更持久的a1c降低和低血糖(低血糖)降低。

• 吡格列酮使用者的严重低血糖降低了90%——2%的磺脲类药物使用者发生了严重低血糖(血糖低于60mg /dl并需要辅助)，而吡格列酮患者中有不到0.2%的人发生了严重低血糖。

• 与磺酰脲组(32%)相比，吡格列酮组(10%)的中度低血糖(血糖低于60 mg/dl，但不需要辅助)也不到一半。

另外两类降低a1c的药物，SGLT-2抑制剂和GLP-1激动剂(Jardiance，卡格列净，Victoza)已经证明对糖尿病患者的心脏有益。根据这项试验，TZD和磺酰脲类药物都没有显示出类似的益处，但磺酰脲类药物在低血糖治疗中显然是输家。另一方面，Jardiance，卡格列净,Victoza还不是通用的，这意味着它们往往更贵。

格列美脲与埃图格列flozin的比较-2型糖尿病药丸（正在研制中的厄图格列嗪）

Vertis SU的研究比较了格列美脲(一种磺酰脲)和一种更先进的降低a1b的药物ertugliflozinSGLT-2抑制剂在开发中)。该试验观察了这两种药物在已经服用二甲双胍的人群中降低a1c、减肥和血压的效果。经过一年的治疗，研究人员发现了以下结果:

• 服用格列美脲的患者与服用高剂量埃图格列flozin的患者之间A1c降低无显著差异(A1c分别降低0.6%和0.7%)。

• 服用埃图格里洛津的人平均瘦了7到8磅，而服用格列美脲的人则平均瘦了7到8磅获得了平均2磅。

• 格列美脲组低血糖发生率(19%)明显高于埃图格列flozin组(3% - 5%)。

• 服用埃图格列氟嗪组血压平均下降2至4毫米汞柱，服用格列美脲组血压平均升高1毫米汞柱。

假设这个SGLT-2 -取代了磺酰脲，它有安全问题–可为2型糖尿病患者提供许多益处：对A1c（高剂量厄特格列嗪）有类似的作用、减肥、血压和低血糖益处。

艾玛·瑞恩(Emma Ryan)和Jeemin Kwon著

试验结果1型糖尿病中的Sotagliflozin和Farxiga显示出更大的A1C降低和减肥，以及关于DKA的小风险的持续谈话

1型糖尿病患者的潜在“加载项”（辅助）治疗在2017年EASD会议上发挥了主角。对于两种以丸形式的两种非胰岛素药物宣布关键试验，为患有1型糖尿病的人提供令人兴奋的新选择来管理血糖。

该研究人员检查了Farxiga的使用情况，这是一种每日一次的药片SGLT-2抑制剂）目前批准用于治疗2型糖尿病，但不是1型，而IntandeM3研究测试过SoTagliflozin的Sotagliflozin测试了Sotagliflozin，尚未获得批准的一次。虽然这些研究并不意味着在试验设计中普遍缺乏标准化的普遍缺乏标准化，但它们都会增加关于患有1型人的辅助疗法的兴奋。这两个研究报告了A1C减少和体重损失 - 非常适合推动批准1型的附加疗法 - 以及关于糖尿病酮症病症的持续讨论（DKA）.有了这些3期试验结果，这些公司现在可以选择将药物提交给FDA，并寻求用于1型糖尿病的“适应症”。

这些药片每天服用一次，不依赖胰岛素，这意味着它们不需要复杂的剂量。只有当血糖升高时，葡萄糖才会通过尿液排出体外，当血糖水平下降时，药物就会停止作用。

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跳转到一个部分:

• 在Farxiga上描述1的结果
• tandem3对sotagliflozin有效果
• 背景信息

描述1

描述1跟踪了833名1型糖尿病患者24周;平均而言，他们的糖化血红蛋白为8.5%，每日胰岛素剂量为60单位。除了常规胰岛素治疗外，研究参与者要么接受低剂量Farxiga (5 mg)，要么接受高剂量Farxiga (10 mg)，要么接受安慰剂。主要结果如下:

• 与安慰剂相比，Farxiga降低了0.4%-0.5%的A1c

• 与安慰剂相比，服用Farxiga的人减掉的体重多了3%-4%

• 法西加帮助人们将其总日胰岛素剂量减少了9％-13％

• 1%-2%的Farxiga患者经历了DKA，与安慰剂组的1%相似;同样，低血糖或严重低血糖的发生率也没有显著差异。这项试验的参与者和他们的医生都得到了明确的指示，如果他们因为新的辅助疗法而要降低胰岛素的剂量，他们的剂量不能超过20%。这种教育可能有助于降低服用Farxiga的参与者的DKA率。

值得注意的是，在使用连续血糖监测的参与者中(CGM） - 与安慰剂相比，约有三分之一的试验中的次数表现出约2-3个小时，与Farxiga相比。

鉴于围绕A1c降低、体重减轻、低血糖和时间范围的良好结果，Farxiga有望被批准作为1型糖尿病患者胰岛素治疗的附加治疗。下一步是密切关注来自描述2和描述1扩展(对原始参与者进行更长的跟踪)数据的结果。

inTandem3

inTandem3研究了1402名1型糖尿病患者。该试验的一半受试者服用索他利嗪，另一半服用安慰剂。inTandem3发现，服用索他利嗪的人从新疗法中获益的人数几乎是服用索他利嗪的人的两倍，新疗法的定义是将A1c降低到7%以下，且无严重低血糖（低血糖）或糖尿病酮症酸中毒（称为DKA）-了解更多信息在这里）.

• 29%服用sotagliflozin的患者A1c低于7%，没有严重低血糖或DKA，而安慰剂组为15%

• 总体而言，严重的低血糖发生在3％的人服用Sotagliflozin，类似于人们获得安慰剂的2％频率

• 在6个月内，服用sotagliflozin的人平均减重5磅，而服用安慰剂的人平均增重2磅

结果类似于两个早期的试验Lexicon制药，inTandem1和inTandem2。与之前的两次试验不同，tandem3没有包括“胰岛素优化期”，这是指如何最好地给药胰岛素的培训，使这个试验更接近“现实生活”。

inTandem3引起的一个担忧是，服用sotagliflozin的患者中有3%经历了DKA，而安慰剂组的这一比例为0.6%。考虑到所有参与者都接受了DKA风险管理的教育(如使用a酮计当感觉不舒服时，即使是在范围内或低血糖水平)，研究人员将重要的是将这种风险描述为sotagliflozin提交给美国FDA。目前还不清楚DKA风险管理教育在这项试验中涉及哪些内容。

Sotagliflozin预计将于2018年上半年提交给FDA。一般来说，一旦提交，FDA通常需要10-12个月的时间来决定一种药物是否会被批准。这意味着如果获得批准，sotagliflozin将于2019年年中在美国上市，为1型糖尿病患者提供一种新的治疗选择。

背景

Sotagliflozin是双SGLT-1/SGLT-2抑制剂也就是说，这种药物有两种不同的功能。首先，SGLT-1抑制剂部分延迟葡萄糖被肠道吸收，有助于“平抑”餐后血糖的上升。第二，SGLT-2抑制剂部分帮助肾脏排出多余的葡萄糖，帮助进一步降低血糖水平。Farxiga只包括SGLT-2抑制剂函数。Sotagliflozin在任何地方都没有得到批准，而Farxiga获得了FDA的批准2014年2型糖尿病。

这些试验表明，这两种药物都有应用于1型糖尿病的明确前景。这些药片可以与胰岛素一起服用，以帮助1型糖尿病患者进一步控制血糖水平，理想情况下降低血糖变异性和所需的胰岛素量。这种药物的“作用机制”的美妙之处在于，它对葡萄糖有反应，而且不依赖胰岛素——它在血糖水平高时起作用，在血糖水平下降时停止作用。假设它们获得批准，那么对于糖尿病患者和他们的医疗服务提供者来说，安全降低胰岛素剂量并监测酮类药物将是关键。

通过艾娃龙格

FDA正式批准了新的扩大适应症用于2型糖尿病患者

六个月后FDA顾问小组投票，FDA已正式批准了议步的新迹象（empagliflozin)，以减少2型糖尿病和已确诊心脏病患者与心脏相关的死亡。Jardiance,SGLT-2抑制剂，每日一次该药物由礼来/BI公司研制，目前用于通过使肾脏排出多余的葡萄糖来改善血糖控制。

此FDA决策允许更新菊花的标签，以反映主要心脏安全临床试验的结果（EMPA-REG结果)显示服用Jardiance的人死于心脏病的人数有所减少。标签的更新使Jardiance成为第一个被批准减少心脏相关死亡的糖尿病药物。作为抨击作者Helen Gao和Emily Regier在向FDA咨询委员会介绍患者观点的演讲中表示，标签更新也将有助于向医疗保健提供者和他们的患者传播与糖尿病相关的心脏相关并发症和开创性的EMPA-REG结果。

EMPA-REG结果试验发现了什么?

EMPA-REG结局试验观察了超过7020名2型糖尿病患者;有明确的心脏病病史;降低心脏病风险的标准治疗(如他汀类药物、降血压药物、阿司匹林等)和糖尿病护理(大多数参与者也在服用其他糖尿病药物);另外，还有贾迪安斯的治疗。EMPA-REG OUTCOME的结果，首次公布于2015年9月，表明与安慰剂相比，Jardiance在近四年的时间内导致以下结果：

• 总“心血管事件”(心脏病发作、中风、与心脏有关的死亡)减少14%

• 心脏相关死亡风险降低了38%

• 总死亡率降低了32%

• 因心力衰竭住院治疗的人数减少了35%

除了非常有意义整体死亡减少32%在Jardiance试验参与者,新的审判刚刚发布了2016年6月的数据显示,令人惊讶的是,Jardiance肾脏疾病的风险也降低了39%患有2型糖尿病和心脏病的一个既定的历史——一件大事!试验还显示，使用Jardiance治疗的患者中风率略高，尽管这“没有统计学意义”，意味着这可能是偶然的。

这些结果与2型糖尿病和已确诊的心脏病患者非常相关，尽管它们不一定适用于所有2型糖尿病患者(如刚刚确诊的患者)。有关详细信息，请参见过去的抨击报道来自Lilly/BI最初宣布的开创性EMPA-REG试验及其结果。

以12-11票赞成标签更新。另外，ADA显示肾脏疾病减少了近40%

昨天，美国食品药品监督管理局顾问小组以12票对11票的微弱优势投票赞成修改Jardiance的药品标签SGLT-2抑制剂药物)，以反映Jardiance在一项重大心脏安全临床试验中发现的心脏相关疾病死亡人数的减少。EMPA-REG试验结果”。试验观察成人2型糖尿病患者7020多万人次,建立心脏病史的采取Jardiance除了“标准”心脏病风险降低(如他汀类药物、降血压药物,阿司匹林,等等)和糖尿病护理(大多数参与者服用其他糖尿病药物)。顾问团成员认为，在试验期间心脏相关死亡的大幅减少是令人信服的。然而，一些成员持保留意见，因为Jardiance在试验中没有减少非致命性心脏病发作或非致命性中风(见下文);但从病人的角度来看，降低死亡率当然意义重大，这是肯定的!正如我们一直在写的那样，我们也希望确保患者在糖尿病之旅的每一个阶段都尽可能健康。现在由食品和药物管理局来决定这一关于减少死亡的信息是否会被印到Jardiance的标签上——我们预计会在年底做出决定，所以请继续关注!

此外，我们看到了新的肾脏安全数据EMPA-REG试验结果在ADA 2016年科学会议据显示，慢性降低了患有2型糖尿病的肾病的风险，患有2型糖尿病的患者，具有既定的心脏病史。表明慢性才能保护肾功能（按照“估计肾小球滤过率也就是表皮生长因子受体(eGFR))，而人的功能则出现了轻微的初始下降不在整个试验中，Jardiance的肾功能持续恶化。显然，糖尿病患者想要尽可能健康的肾脏，所以这个消息是一个巨大的胜利。我们要强调的是，这项试验是在心脏病风险非常高的患者中进行的，所以这些结果并不适用于所有患者。另一个令人兴奋的地方是，来自这个的数据主要临床试验也显示与肾脏损害相关的其他结果减少，包括开始透析治疗(减少55%)。肾脏疾病需要更多的关注和关注，所以Jardiance显示出显著降低风险的消息，即使是在这个特定的高风险人群中，也是开创性的。

Lilly / Bi之后，这些额外的数据只有九个月宣布, Jardiance改善心脏安全在同一组患者中(高危2型心脏病患者)。EMPA-REG OUTCOME试验表明，当Jardiance被添加到现有的治疗中，该药物导致:

• 一个减少14%总“心血管事件”（心脏病发作，中风，心脏相关死亡）

• 心脏相关死亡风险降低了38%

• 总死亡率降低了32%

• 因心力衰竭住院治疗的人数减少了35%

尽管如此，试验确实显示，使用Jardiance治疗的患者中风的比例略高，尽管这“没有统计学意义”，意味着这可能是偶然的。这些结果与2型糖尿病患者非常相关和心脏病，虽然不能推广到所有2型糖尿病患者。有关试验的详细信息和完整的结果，请参见在这里．

Jardiance是第一个证明可以改善肾脏健康的糖尿病药物，但它不是唯一的一个。在本月早些时候的同一场会议上，诺和诺德(Novo Nordisk)传出了令人振奋的消息领袖的临床试验显示了Victoza，一份每日出版的报纸GLP-1受体激动剂在有心脏病史的2型糖尿病患者中，也可显著降低心血管死亡、肾脏疾病和低血糖的风险。注意，这种“心脏保护”主要见于有明确心脏病史的人——换句话说，即晚期糖尿病患者。那些只显示出心脏病风险因素(高血压，高胆固醇等)的人没有看到显著的好处——尽管这可能只是因为在试验中相对较少的患者有心脏病高风险，但没有确定的心脏病。你可以在我们的最近的报道，如果您想了解您的医疗团队正在研究的所有科学背景，您可以阅读完整的结果新英格兰医学杂志. –CA / HG / KC

推特摘要：BI+@Lilly_Diabetes获得@US_FDA对Synjardy的批准：将Jardiance+二甲双胍组合成单一药片

的FDA最近批准了Synjardy联合了两种糖尿病药物-二甲双胍和Jardiance（一个SGLT-2抑制剂)–变成一粒药丸。Synjardy是继强生公司之后第三个获得FDA批准的SGLT-2抑制剂/二甲双胍联合药丸Invokamet（卡格列净/二甲双胍)和阿斯利康Xigduo（Farxiga/二甲双胍)。Synjardy是一种每日两次的药片，类似于Invokamet和Xigduo，不过Xigduo也有每日一次的版本Xigduo XR．像Synjardy这样的复方药给患者带来了便利，因为它们将两种药合为一种，这意味着需要开的处方和要吃的药都更少了(尤其是喜多XR的情况)，而且只有一种共同支付。Synjardy的定价信息目前还无法获得，但它的定价可能介于Jardiance和BI/Lilly的其他新组合之间Glyxambi(Jardiance和DPP-4抑制剂Tradjenta)。

Synjardy到底是怎么回事?SGLT-2抑制剂，例如Jardiance，是一类通过使肾脏通过尿液排出多余葡萄糖来降低血糖水平的药物。它们能降低糖化血红蛋白，很少引起低血糖(对大多数人来说没有)，并能导致体重减轻和血压改善。二甲双胍作为一种广泛应用的治疗2型糖尿病的药物，它以其疗效、安全性、低成本、易于使用而闻名潜在的抗癌特性．

这一批准是继BI/Lilly之后最近的开创性的公告Jardiance是第一种降低心脏病风险的糖尿病药物，从而降低心脏病发作和中风的风险，使其成为心脏病高风险人群潜在的有吸引力的选择。我们认为，所有SGLT-2都有可能降低心脏病，尽管这必须在临床上得到证实临床试验-AJW /呃

临床试验标识符:NCT02324842

这个为期四个月的试验是为了测试结合的效果Victoza(liraglutide)和卡格列净（卡格列嗪）对多种结果的影响，包括2型糖尿病患者的A1c和肝脏葡萄糖生成。Victoza是一个每日一次GLP-1受体激动剂(注射剂)由诺和诺德公司生产，Invokana是每天一次SGLT-2抑制剂(药片)强生公司生产的。从我们的角度来看，这两种来自如此主要竞争对手的疗法正在一起测试，这是非常棒的。在这项研究中，主要的结果是测量联合用药对肝脏葡萄糖生成的影响。该试验还将检查联合用药对糖化血红蛋白、空腹血糖水平和口服糖耐量的影响口服葡萄糖耐量试验）和体脂。目前没有GLP-1激动剂+ SGLT-2抑制剂的批准组合药物，但有另一个试验(还在招募中!)试验联合疗法的使用拜杜伦(GLP-1激动剂，艾塞那肽每周一次)和Farxiga(SGLT-2抑制剂，dapagliflozin每日一次)-阿斯利康生产这两种化合物。理论上，与单独使用任何一种药物相比，联合使用这两种不同的药物可能会提高整体疗效。

该试验旨在招募90名2型糖尿病患者。参加的志愿者必须在18到70岁之间,有一个糖化血红蛋白在7.0%和10.0%之间,有一个稳定的重量(不超过三磅获得或失去)在前三个月,和药物天真的(没有服用其他药物的糖尿病)或在一个稳定剂量二甲双胍的至少三个月。排除标准包括服用已知影响代谢的药物(二甲双胍除外)和已知视网膜病变或肾功能受损的证据等。该试验目前仅位于德克萨斯州的圣安东尼奥。有关试验的更多信息，请联系Ralph DeFronzo博士(210-567-6691，defronzo@uthscsa.edu)或Eugenio Cersosimo博士(210-358-7200，cersosimo@uthscsa.edu)或前往在ClinicalTrials.gov上发布．

看到这两类药物联合治疗的进展是非常令人兴奋的。Invokana和Victoza都受到了患者、医疗保健提供者和保险公司的欢迎:Invokana在上市的头几年取得了巨大的成功，而Victoza是迄今为止最受欢迎的GLP-1激动剂。虽然现在判断这种组合是否对患者有效还为时过早，但这项试验表明，这一趋势正在不断推进组合药物作为未来糖尿病管理的关键参与者。-AJW

由丽贝卡·徐、米歇尔·谢、曼努·文卡特和艾米莉·雷吉尔

Twitter总结:将SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂结合到一粒药丸中——它是如何工作的，谁会受益，以及它何时应该上市

简短的总结:固定剂量的联合药物将多种药物合并成一种药丸。治疗2型糖尿病的SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的联合应用正在开发中，有改善A1c和时间范围内的潜力。他们甚至可能降低自付额。我们将解释一种药丸如何通过两种完全独立的机制发挥作用，以及使用这种新组合的优缺点。

什么是固定剂量组合?

固定剂量联合(FDC)药片通常是将两种不同种类的药物预先混合在一个药片中。理想情况下，固定剂量的复方药片将带来比单独成分更大的整体效益——关键是结合两种药物，作用于体内不同的目标。此外，联合用药通常可以使用较低剂量的个别药物，从而导致较少的副作用。DPP-4抑制剂（Januvia，Onglyza，Tradjenta，Nesina)和较新的SGLT-2抑制剂（卡格列净，Farxiga，Jardiance)已经用于治疗2型糖尿病，将它们结合使用是进一步改善血糖控制和增加患者方便的机会。事实上，礼来公司最近报道称，四分之一服用SGLT-2抑制剂的糖尿病患者同时也分别服用DPP-4抑制剂，因此许多患者可能已经熟悉分别服用这两种药物。正在开发的药物包括阿斯利康(AstraZeneca)的Onglyza(沙格列汀)和Farxiga (dapagliflozin)的联合用药，以及礼来/勃林格殷格翰(Eli Lilly)的Tradjenta (linagliptin)和Jardiance (empagliflozin)的联合用药。

DPP-4/SGLT-2固定剂量组合如何工作?

结合起来，单独的DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂成分的作用就像它们在单独的药片中一样。

DPP-4抑制剂通过刺激胰岛素的产生和减少胰高血糖素(一种向血液中释放糖分的激素)的输出，增加某些激素(称为肠促胰岛素)降低血糖的作用。DPP-4抑制剂(药片)在降低A1c方面只有中等效果，尽管它们的副作用通常是最小的。它们只在血糖水平高的时候刺激胰岛素的释放，所以低血糖的风险很低。

SGLT-2抑制剂是新颖的，因为它们通过独立胰岛素的途径降低血糖水平 - 这就是为什么他们可能有一天用于帮助1型患者。这种药物阶级导致肾脏通过尿液释放葡萄糖，仅在葡萄糖水平高时才能减少血糖（当葡萄糖水平进入范围时，药物停止工作）。在额外的益处中，尿液中的葡萄糖的损失通常意味着每天100-300卡路里不被吸收，解释为什么SGLT-2抑制剂通常与一些患者的轻微减肥相关。虽然这些效应在大多数情况下，存在来自SGLT-2抑制剂的生殖器感染增加了一些证据。

阿斯利康和礼来/勃林格-英格尔海姆联合用药（DPP-4+SGLT-2抑制剂）的临床试验告诉我们什么？在过去的试验中，两种联合用药都导致了令人印象深刻的A1c降低（A1c降低超过1%），以及空腹和餐后血糖水平的改善。虽然没有进行头对头研究来比较目前正在开发的两种固定剂量组合，但它们在各自的临床试验中都显示出相当相似的结果。

DPP-4/SGLT-2固定剂量联合用药的优缺点是什么?

优势	缺点
糖化血红蛋白减少> 1%;至少和SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂一样有效 口服药(一粒药丸;无针) 单丸结合了两种药物 潜在的体重减轻(来自SGLT-2抑制剂)和血压降低 轻度副作用 几乎没有低血糖 单一付费	尿路和生殖器感染风险增加（来自SGLT-2抑制剂） 部分患者轻微恶心(来自DPP-4抑制剂) 不推荐肾脏受损患者使用 不知道他们能负担得起多少

谁可能从DPP-4 / SGLT-2固定剂量组合药物中受益？

• DPP-4/SGLT-2抑制剂组合主要用于以下人群:
• 2型糖尿病
• 不喜欢针
• 目前正在服用其他口腔用药，但没有达到A1C的目标水平
• 目前是否单独服用DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂
• 没有胰腺炎的风险增加
• 没有肾损害

DPP-4/SGLT-2固定剂量联合用药有哪些选择?

目前还没有DPP-4/SGLT-2 fdc，但一些预计将在不久的将来上市。Jardiance/Tradjenta组合已经在接受FDA的审查，Onglyza/Farxiga组合可能在今年晚些时候提交给FDA。假设FDA的审查过程大约需要一年时间，Jardiance/Tradjenta可能会在2015年初至2015年中上市，Onglyza/Farxiga可能会在2015年底至2016年初上市。

FDA批准Xigduo XR -美国首个每日一次的SGLT-2抑制剂/二甲双胍固定剂量组合

阿斯利康最近宣布FDA批准了Xigduo XR，这是一种每日一次的固定剂量的SGLT-2抑制剂组合药丸(即两片药合一片)Farxiga (dapagliflozin)二甲双胍缓释。Xigduo XR被批准用于2型糖尿病成人患者，在饮食和锻炼的同时服用，以帮助改善血糖控制。XR是第一个每天换一次SGLT-2抑制剂/二甲双胍组合丸在美国提供。詹森的Invokamet,一个每天SGLT-2抑制剂/二甲双胍联合药丸于今年9月获批。目前还没有关于XR的定价或报销信息，但我们很确定它的价格将与单片药的价格大致相同，而不是混合药。

提醒一下,SGLT-2抑制剂是一类药物通过使肾脏通过尿液排出多余的葡萄糖来降低血糖水平。它们能降低糖化血红蛋白，很少引起低血糖(对大多数人来说没有)，并能导致体重减轻和血压改善。目前有三个SGLT-2抑制剂可在美国购买：杨森的卡格列净，AstazenecaFarxiga (dapagliflozin)，以及勃林格·英格海姆和莉莉的Jardiance (empagliflozin)。另一方面，二甲双胍是一种广泛应用的治疗2型糖尿病的药物，以其疗效、安全性、成本低、使用方便、安全性高而闻名潜在的抗癌特性．

Invokamet和Xigduo等复方药对患者来说具有重要的便利优势，因为它们减轻了多药配药、多片服用的负担，还可能降低自付费用。喜多多是一个进步，特别是考虑到它每天一次的剂量。今后，SGLT-2抑制剂/DPP-4抑制剂联合药物也将是2型糖尿病药物的重要创新——这些药物将结合两种有效的治疗方法，既不会导致低血糖，也不会导致体重增加。其中一种药物是Jardiance (empagliflozin)和Tradjenta (linagliptin)的组合，目前正在接受FDA审查，最快可能在2015年早期或中期获得批准——现在这种组合可能是真正令人兴奋的，它的(有希望的)批准确实是广泛的等待。- - - - - -ajw / kc.

作者:Alexander J. Wolf, Nancy Liu, Adam Brown

Twitter的简介:2014ADA #t2d的大量更新——新的令人兴奋的药物组合是否会取得所需的显著进展?同时，新的方法使药物传递更容易。

简短的总结:本月，本年度最大的糖尿病会议之一，第74届美国糖尿病协会科学会议在我们的家乡旧金山举行。在2型领域，会议突出了令人兴奋的药物组合，包括glp激动剂与胰岛素，以及SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂。此外，我们还看到了如何使吸毒更容易使用和理解的重点。

联合药物治疗显示有希望的结果:

ADA的一个重点是研究治疗2型糖尿病的药物联合疗法。其中包括诺和诺德的IDeglira、赛诺菲的LixiLan和礼来/BI的Jardiance/Trajenta疗法。

GLP-1激动剂和胰岛素

Xultophy(又称IDegLira)是美国药物协会讨论的最令人兴奋的药物之一。该药物是诺和诺德长效(基础)胰岛素Tresiba和GLP-1激动剂Victoza的混合注射剂。Xultophy被证明能显著降低A1c(从研究开始时的8.3%降至最终的平均6.4%)，这比两种药物单独使用所能达到的效果都要高。它对空腹血糖、低血糖和体重也有好处。同样，赛诺菲(Sanofi)的GLP-1激动剂/基础胰岛素固定比例产品LixiLan将A1c从研究开始时的8.1%降低至最终的平均6.3%。与GLP-1药物相比，立喜兰餐后血糖降低，低血糖无增加，恶心和呕吐发生率低，体重减轻更明显。在可预见的未来，Xultophy只会在欧洲上市，因为FDA要求在批准前对其中一种成分进行重大临床试验。力克蓝目前正处于iii期临床试验(批准前的最后一个阶段)，FDA预计将于2015年底或2016年初提交。

SGLT-2和DPP-4抑制剂

SGLT-2/DPP-4抑制剂联合疗法仍然是治疗2型糖尿病的一个有希望的选择，特别是因为它们将作为一种单一药物提供。这种联合疗法对患者的负担应该比同时服用多种药物少。这种联合疗法特别令人兴奋的是，这两种药物es的作用方式完全不同。SGLT-2抑制剂会导致身体在尿液中排出过量的葡萄糖，这是一个非胰岛素依赖的过程你可以在这里了解更多-而DPP-4抑制剂利用肠道激素使身体产生更多的胰岛素对食物作出反应。礼来/BI的Jardiance/Trajenta联合治疗的平均糖化血红蛋白降低超过1%，与单药相比，空腹血糖降低幅度更大。该药物已提交给FDA，正在等待批准。

关注改善药物输送

虽然新的药物选择是必要的，但我们很高兴看到正在做的工作，使服药更容易和更快。礼来公司(Eli Lilly)发布了一份关于其GLP-1激动剂dulaglutide的海报，海报上有一支一次性使用的笔，研究发现，参与者在注射时几乎没有疼痛感，认为这支笔很容易使用，并且减少了对自我注射的恐惧。这一消息是在阿斯利康推出GLP-1激动剂Bydureon(每周一次艾塞那肽)改良笔之后传出的在这里阅读更多关于这个设备．

从更实验性的角度来看，人们兴奋不已Intarcia itca - 650这是一种用于治疗2型糖尿病的小型装置，能持续释放艾塞那肽(一种GLP-1激动剂)。该装置将被植入皮下3 - 6个月，初步结果(今年早些时候首次分享)看起来很有希望——6个月后，A1c从10.9%的高基线下降了惊人的3.2%。我们有机会看到插入和取出的过程，这两个过程都很简单——插入只需要几分钟，取出只需要几秒钟。该设备通过一个小的插入设备通过一个4毫米的小切口植入。甚至不需要缝针，切口基本上是用创可贴覆盖的。该设备目前处于第三阶段试验。

在药物传递方面，TransTech Pharma一直在研究一种GLP-1激动剂，它可以作为药片而不是注射，这对患者来说将是一个明显的胜利。该药物仍处于早期阶段，但它可以使患者更容易开始和继续使用GLP-1激动剂。

关于GLP-1激动剂的更多信息，看我们的文章描述GLP-1激动剂如何工作以及与胰岛素结合的基础知识。

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