SGLT-2

4月29日，默克公司(Merck)和辉瑞公司(Pfizer)宣布合作开发治疗2型糖尿病的ertugliflozin。Ertugliflozin是一种钠-葡萄糖连接转运体-2 (SGLT-2)抑制剂，每天服用一次。最初，辉瑞公司正在开发和测试埃图格洛津作为一种单独服用的药物。然而，这一合作将允许两家公司也开发埃尔图格洛津联合药物:埃尔图格洛津加默克公司的DPP-4抑制剂Januvia(西格列汀)和埃图格列嗪加Januvia和二甲双胍。这些组合应该使服药更容易，因为它们将药片的数量从2或3个减少到1个。

目前，ertugliflozin已经完成了2期临床试验，并准备开始3期临床试验。在第二阶段，ertugliflozin平均降低了糖化血红蛋白0.8%，体重降低了5.5磅，血压降低了约4毫米汞柱。正如我们在之前关于SGLT-2抑制剂的文章中所指出的，这些药物也以血糖依赖的方式起作用，这意味着低血糖的风险非常低。由于ertugliflozin仍在开发中，安全性数据仍有待于更大规模的3期研究。我们将特别关注生殖器感染的风险，这是本课程中其他药物的常见副作用。请参阅我们的学习曲线在SGLT-2抑制剂上学到更多。

提醒一下,FDA批准了詹森公司的Invokana (canagliflozin)在3月底。Invokana是SGLT-2抑制剂课中的第一种药物，虽然其他人，如ertugliflozin等礼来和勃林格殷格翰的empagliflozin最近提交给FDA的，可能很快就会加入Invokana。Forxiga(dapagliflozin)已在欧盟上市，百时美施贵宝和阿斯利康计划于2013年年中再次申请FDA批准。此外，Lexicon正在开发用于治疗1型糖尿病的SGLT-1/SGLT-2抑制剂，LX4211．锰

2013年3月29日，美国食品和药物管理局(FDA)宣布，Janssen制药公司的Invokana (canagliflozin)获批，这是一种新的2型糖尿病SGLT-2抑制剂。杨森制药公司是强生公司(J&J)的一部分。这是美国首次批准SGLT-2抑制剂。

我们认为获得批准是一个好消息，原因有二:1)这种药物具有其他药物所缺乏的独特机制，为患者提供了另一种选择;2)这表明FDA对批准更多的药物更加开放——我们非常担心，因为该机构最近没有批准Novo Nordisk的胰岛素Degleucec．

为了了解Invokana的长期效果，FDA需要为包括心血管结果研究的药物进行五项长期研究（帆布)，一项骨骼安全研究，两项儿科研究，以及一项监测副作用的药物警戒计划。这是一项艰巨的任务，但强生有足够的资源，而且已经顺利完成了始于2009年、将于2018年结束的心血管结果试验CANVAS。

虽然有很多关于增加新药和技术的支出，但这是一种轻微的误解。平均每位患者支出实际上仍然保持相当稳定糖尿病护理美国糖尿病协会(American Diabetes Association)的临床护理杂志(clinical care journal)从上世纪80年代末开始追踪糖尿病的成本。然而，美国的总体支出却急剧增长，尤其是在过去十年中，糖尿病患者的数量增长如此之多——从1987年的650万确诊的美国患者增加到了现在的水平2012年超过2200万．您可以通过与您的HCPs合作，确保您的护理是根据您的需要“个性化”的，从而帮助减缓这种增加的支出。请参阅我们的患者指南(diaTribe.org/patientguide)，并与您的医疗团队一起确定如何改善您的护理。

本期的主要内容是学习曲线关于SGLT-2抑制剂药物。它还包括我们的采访桑杰·考尔博士以及他对Invokana和FDA关于Invokana的咨询委员会的看法。谩骂也参加并涵盖了食品和药物管理局令人兴奋的会议，包括我们敦促为病人提供更多选择的演讲。还有其他几种SGLT-2抑制剂正在开发中:百时美施贵宝/阿斯利康Forxiga (dapagliflozin)礼来公司(Eli Lilly)的empagliflozin最近已提交FDA审查，这意味着它最早可能在2014年3月获得批准。

FDA对Invokana的批准对1型糖尿病患者来说也是一个好消息——人们认为他们可能会从这种疗法中受益，许多公司都在研究SGLT-2抑制剂是否有助于治疗1型糖尿病KC / NR / JD

由Alasdair威尔金斯

本月早些时候，FDA的一个顾问小组以10票赞成、5票反对的结果批准了一种名为canagliflozin的治疗2型糖尿病的新药物，该药物可能会以Invokana品牌出售。这种药物是由强生公司(LifeScan血糖条和Animas泵的制造商)开发的，属于一种名为钠-葡萄糖连接转运体-2 (SGLT-2)抑制剂的新型(类)糖尿病药物。FDA可能最快在今年3月宣布最终批准该药物，这将使Invokana成为美国首个上市的SGLT-2抑制剂类药物。与此同时，来自阿斯利康和百时美施贵宝的另一种SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)已经在欧洲获得批准，预计在不久的将来进入市场。在这条学习曲线中，我们将探索这种新型药物是如何达到这一水平的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。

SGLT-2抑制剂类药物的历史

SGLT-2类药物的历史可以追溯到178年前。1835年，法国化学家首次从苹果树的树皮中分离出一种叫做根皮苷的物质。1886年，德国医生和早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·博林证明，摄入高剂量的根皮苷会导致人们从尿液中排出葡萄糖(葡萄糖尿)。当然，研究人员花了一个多世纪才认识到这种诱导葡萄糖尿的物质对治疗2型糖尿病的潜在用处。

根皮甙确实发现改善糖尿病患者的血糖控制动物,但关键因素阻碍其在人类使用剂量有关:由于绝大多数的根皮甙是转换为另一种化合物在肠道的前使用,应用大剂量必须看到任何降糖受益。不幸的是，根皮苷还与令人不快的肠胃问题有关。尽管如此，SGLT-2的潜在生物机制是合理的，因此整个SGLT-2抑制剂类的历史实际上一直在寻找能够复制根皮苷诱导糖尿的能力，同时避免大量剂量要求和令人不快的副作用的化合物。

SGLT-2抑制剂的最初开发过程中，由于安全性问题，多个早期候选药物被停用，这在新药类别中并不罕见。Forxiga和Invokana现在将分别成为首家进入欧洲和美国市场的同类公司。

SGLT-2抑制剂是如何工作的?

导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是，我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对大多数物种来说，包括我们的狩猎采集祖先，他们永远不能完全确定他们的下一顿饭从哪里来，这种积极的能量守恒是完全合理的。但现代人类生活在一个食物充足的时代，吃得太多比吃得太少危险得多。SGLT-1和SGLT-2的进化是为了通过将葡萄糖从肾脏输送回机体循环来防止看起来至关重要的糖的损失，SGLT-2重新吸收肾脏中90%的葡萄糖，SGLT-1占肾脏中最后10%的葡萄糖。

在没有糖尿病的人,有一定的阈值,血液中的葡萄糖水平如此之高,身体开始排出尿液中葡萄糖——这一水平是由SGLT-2蛋白质的数量(过多的葡萄糖过滤器通过肾脏时,没有足够的可用SGLT-2s将血液回葡萄糖,葡萄糖会溢出尿液)。有趣的是，在糖尿病患者中，阈值实际上更高，因为糖尿病患者SGLT-2蛋白质过剩，这意味着在葡萄糖尿之前可以重新吸收大量的葡萄糖（这当然加剧高血糖症）。SGLT-2抑制剂将阈值降低到正常水平以下，从而促进血糖尿的葡萄糖尿。

SGLT-2抑制剂通过阻止肾脏对葡萄糖的再吸收和逆转储存能量的精细生物过程发挥作用。SGLT-2抑制剂导致糖尿，但这是因为抑制剂减少了可用的SGLT-2的数量，从而降低了葡萄糖排泄的阈值。这可能会导致每天排出100到300卡路里的多余葡萄糖。的确，Invokana、Bristol Myers Squibb和AstraZeneca的Forxiga以及其他SGLT-2候选药物的临床试验都显示减肥，如果患者也在尝试减肥，这可能是有益的。

然而，与许多疗法一样，SGLT-2抑制剂的好处被副作用所抵消。一些潜在的副作用包括生殖器和尿道感染以及骨密度的降低，尽管这些都不是FDA顾问委员会关注的重要问题。感染最可能发生的原因是真菌和细菌培养物在更甜、富含葡萄糖的尿液中生长得更快。通过尿道的葡萄糖排泄显然与感染的增加有关，但临床数据和主要内分泌学家表明，这些感染迄今为止被证明是很容易通过药物治疗的。一旦人们开始服用Invokana，这些感染带来的真正不便就会变得更加清楚，特别是当人们清楚这些感染是否会持续存在，对用户来说，是否会比目前的临床试验更长期地重复出现。虽然目前还没有长期的数据来评估这两种情况，但值得注意的是，慢性高血糖通常会损害人体白细胞的功能，而白细胞对对抗感染当然是必不可少的。长期抑制SGLT-2不仅可以降低血糖水平，还可以增强身体的白细胞，从而从长远来看，更有能力对抗尿路感染。SGLT-2抑制剂的其他潜在副作用倾向于针对特定药物，而不是针对整个类药物，例如Forxiga会增加乳腺癌和膀胱癌风险。

何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病?

像Invokana这样的SGLT-2抑制剂可以通过两种主要方式成为2型糖尿病治疗范式的一部分:作为一线治疗或作为联合治疗的一部分。单独来看，SGLT-2抑制剂似乎有相当大的潜力作为一线治疗，但与其他治疗选择，特别是二甲双胍相比，该类似乎不那么令人印象深刻。即使在约20%无法耐受二甲双胍的2型糖尿病患者中，SGLT-2抑制剂也可能难以替代DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂的A1c降低幅度略低，但副作用更少，更长期的安全性数据更多，成本可能更低。虽然有可能SGLT-2抑制剂确实是一线治疗的最佳选择，但识别它们对我们当前的医疗体系来说将是一个挑战——参见本月的报告编辑来信来了解更多关于这个棘手话题的想法。

我们主要期待Invokana和未来的SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病联合治疗的一部分，或作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用对于那些不能耐受二甲双胍的患者可能是一种强有力的组合，尽管这两种药物的成本可能会让许多人望而却步。去年的艾达2位置声明SGLT-2抑制剂(SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂)

在早期，我们相信医生会倾向于在更成熟的治疗方案被证明不成功后才考虑SGLT-2抑制剂。患者是否能从SGLT-2抑制剂中获益也将在很大程度上取决于他或她的肾脏状况——FDA可能不允许在肾功能受损的患者中使用该药物，具体的截止日期将在批准时确定。由于2型糖尿病患者的肾功能越长越恶化，这可能限制了SGLT-2抑制剂作为晚期治疗的有效性。

虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域的地位不确定，但2013年仍将是该类药物的重要一年。Invokana还没有最终获得FDA的批准，但有充分的理由认为，它最早可能在今年3月上市，最早可能在年中上市。Forxiga将在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布对该药物的新决定。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格翰的empagliflozin目前都处于3期临床试验阶段，预计最早将于2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂已经研制了很长时间——将近200年——它们肯定不是一个完美的、一刀切的解决方案。但对于用现有药物降低血糖和糖化血红蛋白水平成效甚微的2型糖尿病患者来说，这组新药物可能只是让他们重新感到乐观的一个理由。

SGLT-2抑制剂能否用于1型糖尿病?

在SGLT-2抑制剂和1型糖尿病方面，需要强调的是，FDA目前只考虑Invokana作为2型糖尿病治疗药物的潜力。强生告知我们，从长期来看，Invokana用于1型糖尿病是有可能的，但他们还没有确定临床试验的时间表，因此这仍需几年时间。与GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂一样，SGLT-2抑制剂类被认为是1型糖尿病患者降低A1c水平、稳定血糖水平和潜在降低胰岛素需求的一种潜在方法。

在FDA咨询委员会会议结束后，FDA专家组成员Sanjay Kaul博士对SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病的潜力表示乐观。具体来说，他指出，1型糖尿病的治疗选择有限(即只有胰岛素)，结合SGLT-2抑制剂的独特作用机制，没有体重增加或低血糖，使药物成为1型糖尿病患者的理想选择。我们期待在这方面的研究，希望在未来几年。

常见问题在肾脏

肾脏做了什么？

肾脏在人体中有多种重要功能。它们的主要目的是从血液和其他体液中过滤废物。这个过程产生尿液，并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于维持最佳的血压，并产生几种重要的激素。

什么是慢性肾脏疾病？

也被称为慢性肾脏疾病，慢性肾脏疾病(CKD)发生时，肾脏不能适当过滤所有通过它们的液体。CKD可以表现出各种各样的症状，其中大多数是由于血液中堆积的废物，这些废物本应通过尿液排出。由于CKD是一种慢性疾病，肾脏功能的下降要经过数月或数年才能观察到。

如何与慢性肾病（CKD）有关的糖尿病？

糖尿病是慢性肾病的原因，占2012年美国所有CKD病例的38％。CKD的其他主要原因是高血压（25％），本身本身是一种非常常见的糖尿病并发症。超过35％的糖尿病患者年龄20岁或以上患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。

如何治疗CKD ?

大多数CKD病例涉及肾脏血管的损害，尽管有几个可能的潜在原因导致肾功能的进行性丧失。的确，这使得CKD的治疗变得复杂——虽然某些形式的CKD可以根据特定的原因来治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法来减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植来治疗。

如何改善肾功能?

一些生活方式因素可以潜在地改善肾脏健康。根据美国疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制，将血压保持在130/80毫米汞柱以下，将胆固醇保持在目标范围内，进行锻炼和体育活动，健康饮食，减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，特别是在与正确的药物结合的情况下。

肾小球滤过率(GFR)是什么?

GFR代表肾小球滤过率。这只是指过滤后的液体在肾脏中流动的速度。由于CKD涉及到肾脏过滤液体运动的减缓，GFR是用来确定肾脏工作情况的主要衡量标准。GFR的测量单位为ml/min/1.73m²-这些单位只是指每分钟过滤多少毫升(毫升)，根据身体表面积的标准值(173万)进行调整²)．

表皮生长因子受体是什么?

慢性肾病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状 - 这使得血液测试可以计算GFR，因此肾功能非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这种血液测试产生估计的GFR，或简称EGFR。该值被用作评估一个人的肾功能的基础。

如何定义肾脏健康？

在成年人中，健康的GFR范围为100- 130ml /min/1.73m²．CKD根据eGFR评分和肾脏损害分为五个阶段。CKD第1期为轻度肾脏损害，定义为肾小球滤过率(GFR)≥90 ml/min/1.73m的可见肾脏损害²．2期轻度损害，GFR为60-89 ml/min/1.73m²．3期为中度损害，或GFR 30-59 ml/min/1.73m²．4期严重损害，GFR为15- 29ml /min/1.73m²．当GFR低于15毫升/分钟/ 1.73M时，会发生肾功能衰竭²，也被称为第五阶段或终末期肾病。GFR低于60ml /min/1.73m者²至少三个月被认为患有慢性肾脏疾病，无论是否有明显的肾脏损害的证据。

作者:凯利·克洛斯，阿拉斯代尔·威尔金斯

桑杰·考尔(Sanjay Kaul)医生是洛杉矶西达斯-西奈医疗中心(Cedars-Sinai Medical Center)的一位著名心脏病专家。在过去的几年里，他一直担任FDA内分泌和代谢咨询委员会(EMDAC)的心脏病学专家，这意味着他是评估所有申请FDA批准的糖尿病新药的团队的一员，特别关注药物的心血管风险。在这个职位上，他无疑已经成为最有影响力的小组成员之一——他敏锐的评论不仅影响了小组成员的观点，而且可以论证的是，当FDA做出药物批准的最终决定时，他们的观点也受到了影响。

本月早些时候，Kaul博士是评审强生公司Invokana (canagliflozin)的15人小组成员之一，该药物有望成为美国批准的首个SGLT-2抑制剂。考尔博士是10票赞成该药的人之一，他的建议带有一个关键的警告(我们认为所有的小组成员都会同意):Invokana仅适用于肾功能正常或轻度受损的患者，因为该药物(在疗效和安全性方面)在没有任何严重肾脏问题的患者中使用最为理想。顾问小组会议结束后，我们有机会与考尔博士交谈，他非常慷慨地抽出了时间。他与我们分享了一些重要的见解，包括他对10-5的批准投票的想法，为什么SGLT-2抑制剂可能对1型糖尿病患者有更大的潜力，以及为什么FDA不太可能批准中度至重度肾功能损害患者使用Invokana。有关SGLT-2抑制剂的更多信息，请参阅本期学习曲线．

考尔博士就顾问小组以10-5的投票赞成批准对FDA和未来意味着什么进行了评论:

如果canagliflozin的食品和药物管理局顾问委员会小组不能成为取消投票的有力论据，那么我不知道还有什么可以。投票和讨论之间的反比关系非常滑稽。只有媒体和分析人士对计票结果感兴趣。在我看来，没有人应该把10比5的投票结果解读为对canagliflozin的有力支持。我想我已经说得很清楚了，我的“赞成”投票是伴随着警告而来的，即主办方只在肾功能正常或轻度受损的患者身上显示出收益大于风险。尽管主办方遵循了FDA批准的方案，但我对CV安全性评估程序仍有很大的担忧。然而，赞助商(强生)不应因此受到惩罚。FDA必须就canagliflozin新药申请(NDA)所提出的问题提供更多的透明度。

Kaul博士就SGLT-2抑制剂作为1型糖尿病患者治疗计划的一部分的前景发表了看法:

鉴于有限的治疗选择和独特的作用机制，1型糖尿病可能是一个更理想的人群，没有体重增加或低血糖倾向。其他一些咨询委员会成员也认为，该药物可能更适合于没有明显的中度至重度肾功能障碍的1型患者。

Kaul博士就与SGLT-2抑制剂相关的安全性问题发表了看法，首先是SGLT-2抑制剂是否可用于中度肾功能损害患者:

这不大可能通过FDA的审查，因为对这类患者来说，利益与风险的平衡是不可取的。我很惊讶强生公司没有严格处理肾脏疾病问题(该公司没有收集这些事件的详细数据)。如果试验中超过50%的患者有中度肾功能受损，那么即使排除不可接受的心血管安全性，这种疗法也不太可能对这些高危患者有价值。SCOUT(使用西布曲明治疗肥胖)的困境在这里再次被提及——人们被迫在一个不太可能成为治疗目标的人群中评估心血管安全!

Kaul博士关于将SGLT-2抑制剂与其他糖尿病药物组合的可能性：

这是一个有趣的概念，但SGLT-2抑制剂与感染(和潜在癌症风险)的长期安全性仍不完全明确。这一策略已在Janumet (Januvia +二甲双胍)成功实施，因此有理由感到乐观。

非常感谢考尔博士花时间陪你谩骂和我们分享他的观点我们代表病人感谢他为这个重要的政府顾问委员会贡献了这么多时间。

1月11日，一个顾问小组建议FDA批准强生公司的SGLT-2抑制剂Invokana (canagliflozin)。该小组以10-5的投票结果赞成批准该药物治疗2型糖尿病。虽然FDA不必遵循咨询委员会的建议，但它通常会遵循。FDA的最终批准决定预计将在未来两个月内做出。正如本期所讨论的学习曲线在美国，SGLT-2抑制剂通过使肾脏从尿液中排出多余的葡萄糖来改善血糖控制。

虽然委员会的最终决定批准Invokana,其成员有两个主要担心可能会影响最终批准和标签(标签都是小字说明哪些患者应该或不应该采取药物,各种细节的药物是如何工作的,FDA评估的服用该药物的风险等)。首先，在临床试验中，Invokana对肾脏完全健康的患者和肾功能受损(即肾脏问题)的患者没有相同的效果。平均而言，该药显著降低了患者的A1cs从平均基线的8%降低了0.6-1.2%，而且没有任何低血糖的风险。然而，在肾功能受损的患者中，糖化血红蛋白下降仅为0.3-0.4%。在讨论结束时，专家小组一致认为，应该限制对这类患者开药，因为药效较低，但副作用相同甚至更多。对于使用何种肾功能阈值(即估计肾小球滤过率，简称eGFR)来确定该药物的适格性，目前还没有达成共识。如果该药物获得批准，我们预计最终标签将至少包括一些这方面的限制。

热烈讨论的第二个领域涉及Invokana的潜在心血管风险。在强生公司专门为此设计的研究中，出现了一些有趣的发现。尽管使用Invokana与总体9%相关减少在心血管事件中，与安慰剂相比，使用Invokana的中风风险似乎增加。由于这与其他心血管数据形成了对比，许多小组成员将这一发现归因于偶然。我们认为，一旦该药物获得批准，将对中风和心血管疾病进行密切监测。此外，该公司解释说，服用Invokana的心血管益处——增加一种“好的”胆固醇，称为高密度脂蛋白胆固醇，降低血压，改善血糖控制，降低体重——将弥补任何增加的心血管不良风险。尽管如此，中风的发现，加上观察到的低密度脂蛋白胆固醇(一种“坏”的胆固醇;看到我们的学习曲线在胆固醇谩骂#18)，促使小组成员要求获得更多关于Invokana的心血管数据，以证明其长期安全性。

就像她以前做的那样，谩骂主编Kelly L. Close在咨询委员会会议上代表病人发言。回顾她的言论在这里和幻灯片在这里．Invokana并不是第一个提交FDA批准的SGLT-2抑制剂;此前，FDA于2011年3月接受了阿斯利康和百时美施贵宝的Forxiga (dapagliflozin)新药申请Forxiga被拒绝批准2012年1月。在收集了更多的安全数据后，两家公司计划在2013年年中重新提交该药在美国的批准。在欧洲，Forxiga于2012年11月获得批准。随着FDA专家组对Invokana的推荐，SGLT-2抑制剂将在不久的将来用于美国患者。- - - - - -锰/AB

几周前，我有幸向FDA顾问小组发表演讲由于它权衡了2型糖尿病新药物的利弊。In this particular case, the advisory panel was effectively considering the merits of an entire drug class, since J&J’s Invokana (pronounced In-vo-CON-a; the scientific name is canagliflozin) is now set to be the first ever SGLT-2 inhibitor approved in the United States. SGLT-2 inhibitors improve blood glucose control by causing the kidneys to excrete any excess glucose in urine. The final 10-5 vote in favor of approval was an endorsement for Invokana from the panelists, especially since the most influential ones voted for approval; that said, there were a number of safety concerns raised during the discussion regarding certain groups of patients, particularly those with serious kidney disease.

你可能不会感到惊讶，Invokana——或任何SGLT-2抑制剂——都不会是一个完美的、全面的解决方案，不会从根本上改变2型糖尿病的治疗。事实上，大多数FDA专家认为那些肾功能明显受损的人(超过35%的20岁及以上的糖尿病患者有这种情况)慢性肾脏疾病)应该尽量避免使用这种药物。因此，FDA的大部分讨论都被专家们的担忧所主导，他们担心Invokana只对一些人有效。这是千真万确的;在这个时代中ADA和重大的科学领袖要求“个性化”,这似乎是一个原因,以确保它是规定仔细,但几乎没有理由精益远离批准,特别是考虑到大部分的病人不是无关的糖化血红蛋白6.5%,将近一半的目标不是在艾达7%的目标。

去年的艾达2位置声明2型糖尿病的治疗非常强调“个体化治疗”，我们相信SGLT-2抑制剂类药物完全符合这一概念。如果糖尿病界确实认真对待为每个患者寻找正确的治疗方法，那么SGLT-2抑制剂就可以发挥重要作用——那些可能受益的患者将使用它们，而那些SGLT-2抑制剂存在不可接受的安全风险的患者将不会使用它们。问题在于，鉴于美国大约一半的糖尿病患者A1c水平不低于7% (ADA推荐的目标)，我们需要更多的治疗选择。

实现良好的血糖控制的挑战将直接转化为医疗成本——这是变得越来越重要,因为1%的糖尿病患者,大约有200000人,医疗费用平均每年超过100000美元,而收入最高的0.1%每每年耗资约100万美元,根据我们与2010年发表在药物经济学伊莉斯·m·佩尔蒂埃和她的同事们写的．这个群体迫切需要帮助，他们(和他们的医疗保健专业人员)需要更多可支配的工具。sglt -2并不能帮助最昂贵的1%人群中的每一个人，但这类药物可以帮助防止人们患上昂贵的相关疾病。在我们看来，这一切都是关于保持健康和治疗的“成功”，并创造性地思考什么能让患者专注于确保他们的治疗和健康决定是有效的。如果新的化合物甚至可以帮助少数人获得并保持他们的葡萄糖在控制之下——或者至少在第一个治疗不起作用时转移到另一个治疗- - - - - -节省的资金将是巨大的。

另一方面，值得考虑的是那些刚开始患2型糖尿病的人。对于大多数人来说，二甲双胍通常被认为是诊断时使用的最好的治疗方法——它有效，有多年的安全数据，并有潜在的癌症保护作用。但这只是说说而已一般．斯克里普斯大学的埃里克·托波尔博士认为，多达五分之一的患者将会患上癌症没有任何好处来自二甲双胍的遗传因素这组可能使用DPP-4抑制剂(Januvia, Onglyza)或SGLT-2抑制剂．问题是，大多数人从来没有发现他们的基因对二甲双胍没有反应——结果是浪费时间，当他们的血糖和糖化血红蛋白水平没有改善时，结果是对医疗保健提供者的失望和恼怒。虽然目前还没有关于基因测试和药物反应性的研究，但我们希望看到一些研究完成。如果基因测试被证明可以帮助个性化治疗，那将是一个好消息，尤其是如果支付这些测试的人开始偿还费用的话。我们在最近的摩根大通医疗保健会议上了解到，现在有一家公司提供这样的测试，23 andme它的售价仅为99美元。

虽然医疗保健提供者对任何个性化治疗的成功非常重要，但它是真正必不可少的患者自己。这就是我们创造的原因谩骂个性化治疗患者指南,这就是为什么我们希望,当尘埃落定,SGLT-2抑制剂和其他新兴毒品类会有糖尿病的一个重要的地方——我们爱类似乎容易些,更容易开,只要安全,这似乎对这个新类。此外，当然，我们喜欢这种可能最终对1型患者有用的传言——我们期待听到这方面的研究。有一种适合每个人的正确的糖尿病管理组合，而确保这一组合不变的最好方法是接受新的研究、疗法和技术，即使它们不能一下子解决所有问题。

最好的,

凯利l .关闭

11月14日，阿斯利康(AstraZeneca)和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Forxiga (dapagliflozin)获欧盟批准用于治疗2型糖尿病。Forxiga是一种SGLT-2抑制剂，是世界上首个获批使用的同类型药物。与其他SGLT-2抑制剂一样，Forxiga的工作原理是允许过量的葡萄糖通过尿液排出体内(见图)学习曲线在谩骂# 24)。该药物以葡萄糖依赖于葡萄糖效果，而血糖水平较高时含义更多的葡萄糖将被排出。在试验中，使用Dapagliflozin的患者通常将其A1C降低，平均持续每年的试验中的0.8％至1％（这是在试验开始之前的8.5％的开始A1C）。过量葡萄糖的排尿也意味着每天失去一些过量的卡路里，实际上，临床试验的参与者平均损失了几磅磅，并在血压下降。

Forxiga是一种每日一次的药物，可以单独服用，也可以与其他2型糖尿病药物一起服用。我们尤其对SGLT-2抑制剂与其他糖尿病药物的单片联合(固定剂量组合)感到兴奋，这可能在未来出现，例如二甲双胍和DPP-4抑制剂(如Januvia、Onglyza和Tradjenta)。研究表明，由于SGLT-2抑制剂的作用方式不同于其他药物，因此SGLT-2抑制剂的添加可能对任何现有治疗的患者都有潜在的益处。阿斯利康和BMS还没有公布关于Forxiga在欧洲的成本、推出时间表或报销方案的细节。

Forxiga最常见的副作用是泌尿道和生殖道感染，如果它们发生，应该相对容易治疗。监管机构也对膀胱癌和乳腺癌的潜在风险增加以及对肝脏的潜在损害提出了一些担忧。这些担忧最终导致FDA在今年1月拒绝了dapagliflozin在美国的批准(见现在新下在谩骂尽管阿斯利康和BMS已重新向FDA提交dapagliflozin，并预计在2013年年中做出新的决定。欧盟委员会也承认这些潜在的安全风险，但他们判断Forxiga的潜在好处大于风险，因此建议在批准后的临床试验中评估这些担忧。

在新的一年里，美国和欧洲可能会批准多种新的SGLT-2抑制剂。强生已经将Invokana (canagliflozin)提交给了这两个地区的监管机构，计划在2013年获得批准。食品和药物管理局会1月10日召开咨询委员会会议讨论Invokana(我们会去的!)，机构的决定预计将在今年3月做出。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格海姆的empagliflozin是另外两种目前处于3期临床试验的SGLT-2抑制剂，但目前尚不清楚两家公司预计何时提交批准。Lexicon还有一种SGLT-1/SGLT-2双抑制剂，将于2013年初开始3期研究;这种药物的作用机制略有不同，除了让葡萄糖通过尿液排出外，它还阻止一些葡萄糖被肠道吸收。我们期待在未来几年了解更多关于这类药物的优势和最佳使用。-aw / jd.

这是50^th的问题谩骂！50是一个很大的数字，是一个让我踌躇不前的里程碑。就在六年前，我们出版了第一期谩骂- 50期之后，我很荣幸仍然在朝着我们在《时代》中设定的基本目标努力第一封来自编辑的信．2006年12月，我解释了谩骂是为了让每个人对糖尿病更聪明- - - - - -利用我们收集到的宝贵知识关闭问题每天为我们的读者提供他们需要的信息，以更好地管理他们的糖尿病(和/或他们的朋友或家人)，并最终改善他们的长期结果。很夸张，但那是我们的目标。当然，这意味着我们会有自己的观点——我们可能会咆哮，我们可能会咆哮，我们可能会悲叹或庆祝，但我们总是会提供信息和启发。我解释说，我的希望是接触到这一精致的读者群体，他们了解糖尿病，相信强化管理(今天，我们称之为最佳管理)，并渴望为自己或所爱的人了解更多。

在过去的50期杂志中，有一件事没有改变——我们仍然喜欢做——那就是我们的目标是让每个人更聪明地对待糖尿病。在过去的六年里，我们发布了28条学习曲线，32条试驾，33条谩骂对话，我们正在读的32个版本，47个会议珍珠;从我们令人惊叹的定期专栏作家中，加里·沙伊纳(Gary Scheiner)写了15个版本的《像胰腺一样思考》(think like a胰腺)，凯里·斯帕林(Kerri Sparling)写了25期总和沉思，吉姆·赫希(Jim Hirsch)写了29本日志;还有超过100个试用手表和超过300个新的现在下一篇文章!

但像50这样的数字更像是一路的一个点，而不是终点。考虑到这一点，我们问了我们的杰出的谩骂咨询委员会成员通过他们的专业知识，了解自本杂志成立以来，糖尿病护理发生了怎样的变化，以及他们期望在未来几年发生怎样的变化。最重要的是，我们询问了他们对病人最好的建议。看到这个月的谩骂对话阅读他们迷人的见解。

虽然我们已经走过了半个世纪，但仍有很多东西值得我们去探索。我们已经确定了几个关键领域，我们相信这些领域对未来的糖尿病护理至关重要，在未来几年里，我们希望深入研究其中的许多主题。我们的100^th2017年的问题，我们想看看

• 更多的工作在糖尿病预防和积极努力，了解和治疗糖尿病前期;

• 真正激励人们饮食和最佳锻炼;

• 更好地理解糖尿病和肥胖背后的心理和行为方面;

• 更广泛地使用CGM和胰岛素输送装置，它们不那么繁重，工作起来像“正常”生理学;

• 人工胰腺的真实进展（即，批准外门使用混合人工胰腺）;

• 生物人工胰腺和其他1型治疗方法的实际进展，特别是疫苗和细胞置换;

• 建立高效的、经过充分研究的移动医疗解决方案，真正帮助糖尿病的日常管理，并向可及性迈出重大步伐;

• 减少心血管疾病药物的真正进展;

• 改善初级保健环境中的糖尿病护理，这将日益成为糖尿病保健的重点;

• 为医疗保健提供者的时间更好地报销;

• 医学院学生中内分泌学和内科专业的令人不安的下降趋势出现逆转;

• 更好地使用和报销认证糖尿病教育者（CDES）;

• 对于1型患者，真正探索GLP-1激动剂，SGLT-2S和DPP-4S的潜在益处;

• 葡萄糖反应型胰岛素有意义的进展;

• 朝着“治疗正常”而不是“治疗失败”的方向大步迈进——医疗保健提供者和患者努力为患者实现最佳控制，甚至为那些能够实现的患者接近正常;

• 在使糖尿病患者比一般人更健康、不拖累我们的经济体系的斗争中，支付方和保险公司是合作伙伴;

• 一个日益强大的在线糖尿病社区，吸引更多的人，并在1型和2型社区之间建立桥梁。

这是一个巨大的清单，也是我们期待在未来几年探索的一个清单——并在身边报道这些希望和梦想何时成为现实。无论是第51期，第100期，还是以后，我们都在谩骂当然要和你们一起去。

谢谢你所做的一切，以改善你的健康或爱人的健康。我们欠大家尽可能努力地尝试 - 而且我知道如果我们一起工作，我们可以做到这一点。你激励我尽力而为谩骂团队将继续通过在全球范围内与您分享所有的发现，努力让您变得更聪明。

最好的,

凯利l .关闭

今年5月，强生向美国提交了SGLT-2抑制剂canagliflozin申请批准。FDA审查新药申请的平均时间约为10个月，可能的批准日期为2013年3月。如果获得批准，canagliflozin将成为首个进入美国市场的SGLT-2抑制剂。Canagliflozin也于6月26日在欧洲提交了审批申请，可能会在2013年年中获得批准。需要提醒的是，SGLT-2抑制剂是一类2型糖尿病药物，会导致使用者通过尿液排出多余的葡萄糖(更多细节，请参阅)学习曲线在谩骂# 24)。在本月的美国糖尿病协会(ADA)会议上，第一次报道了canagliflozin的3期试验结果。在这些试验中，canagliflozin比其他几种2型糖尿病治疗方案(包括DPP-4抑制剂Januvia(西格列汀)和磺酰脲格列美脲)提供了更大程度的A1c降低。与两种药物相比，Canagliflozin在体重和血压方面也有更大的改善，低血糖的风险也较低。然而，与其他SGLT-2抑制剂一样，canagliflozin与较高的尿路感染和生殖器感染发生率相关——尽管这些副作用导致很少参与者停止试验。

今年1月，SGLT-2抑制剂dapagliflozin (Forxiga)被FDA拒绝批准。而百时美施贵宝和阿斯利康(dapagliflozin)的制造商没有深入讨论FDA拒绝背后的原因,该机构有可能担心潜在的风险增加膀胱和乳腺癌以及在dapagliflozin发现肝损伤的临床试验(有关更多信息,请参阅现在新下在谩骂# 39)。目前还不清楚这些副作用是否真的增加了风险，目前报道的数据也没有显示使用canagliflozin会增加患癌症或肝损伤的风险。令人鼓舞的是，今年4月，最初的欧洲监管评估委员会推荐dapagliflozin在欧洲获得批准，预计欧洲监管当局将在未来几周内做出最终批准决定(更多信息，请参阅)现在新下在谩骂# 42)。- - - - - -AW /汉堡王

本月早些时候，FDA决定不批准百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb) /阿斯利康(AstraZeneca)的dapagliflozin，这是一类会导致使用者通过尿液排出多余葡萄糖的药物(SGLT-2抑制剂;看到学习曲线在谩骂# 24)。鉴于FDA在2011年7月组建的外部专家小组(一个“顾问委员会”)认为目前该药物的潜在风险大于其益处，这一决定在一定程度上是意料之中的。需要提醒的是，此类咨询委员会的专家根据迄今为止临床试验的可用数据建议批准或不批准一种新药(见我们的NewNowNext在谩骂# 35)。FDA在决定批准该药物时，会考虑这些顾问小组的投票和讨论。本月早些时候，百时美施贵宝/阿斯利康正式宣布该药未获批准，但在重新考虑批准前，他们对FDA的要求仍然相当含糊。目前，这些公司只是指出，fda确实希望看到更多的临床试验数据。FDA似乎很可能关注达格列嗪的潜在癌症风险，因为晚期试验发现，达格列嗪可能会增加膀胱癌(0.3%的男性接受达格列嗪治疗，而安慰剂(无效药片)仅为0.05%)和乳腺癌(0.4% vs . 0.1%)的风险。此外，尽管咨询委员会似乎有信心通过仔细监测和抗生素适当管理达格列氟辛(大多数开发中的SGLT-2抑制剂的特征)引起的尿路感染频率的增加，可能FDA对此并不满意，希望在批准该药物之前看到更好的风险管理策略。大众