智能胰岛素

作者：艾米丽·雷吉尔、亚历山大·沃尔夫和凯利·克洛斯

JDRF和赫尔姆斯利慈善信托研讨会强调了葡萄糖反应胰岛素的未来目标和期望。

我们队最近参加了JDRF-赫尔姆斯利慈善基金纽约市葡萄糖反应性胰岛素（GRI）研讨会。这一高度互动的活动汇集了学术专家、研究人员、行业、资助组织和患者倡导者，包括我们自己的Kelly Close，讨论葡萄糖反应性胰岛素领域（也称为“智能胰岛素”）的现状理论上，这种新一代胰岛素会自动对血糖做出反应：血糖越高，释放或激活的胰岛素越多，血糖越低，释放或激活的胰岛素越少。

长远来看,“最好的情况”的“完美”智能胰岛素对糖尿病患者胰岛素:非常引人注目的一个每天注射,血糖水平,在区没有低血糖,没有更多的碳水化合物计算,不再猜测剂量是正确的,不再感到害怕,更安全,减少压力的生活。正如与会领导人在这次会议上强调的那样，现实情况是，葡萄糖反应胰岛素(GRI)仍处于婴儿期，其开发可能会分阶段进行:第一代此类药物可能会提供部分(但不是全部)预期的好处。

讲习班的主题

圣杯GRI会是什么样子?它与“第一代”GRI产品相比如何?

发言者一致认为，完美的葡萄糖反应胰岛素最终可能是一场巨大的游戏-改变糖尿病患者。在会议开幕演讲中，备受尊敬的Sanjoy Dutta博士(JDRF, New York, NY)指出，这一领域的成功将减少1型糖尿病(以及使用胰岛素的2型糖尿病)的复杂性、负担、侵袭性和危险。他将理想的GRI描述为每天一次的治疗，在正确的时间在身体的正确部位提供适量的胰岛素，导致血糖在一定范围内，几乎没有低血糖的风险。这听起来是不是很神奇!

然而，当天的大部分讨论并不是集中在“理想的”GRI上，而是现实的第一代产品及其外观。虽然所有与会者都认为第一代GRI在开发理想产品之前是一个有意义的进步，但对于第一代产品究竟应该是什么样子，存在一些争论。Dutta博士分享了JDRF的“理想”与“第一代”GRI的特征草案集，强调这个列表绝不是确定的。见下文:

第一代GRI	理想GRI
有助于膳食，但可能仍需要基础胰岛素	不需要使用其他胰岛素
每日注射一至两次	每日一次注射
每日2-3次血糖监测	每天进行0-1次血糖监测
糖化血红蛋白降低0.5%，效果与目前的胰岛素相似	糖化血红蛋白降低0.7%，优于目前使用的胰岛素
~60%的时间范围(70-130 mg/dl)。其他人则认为这个范围过于乐观，建议在90-150 mg/dl范围内达到80%的目标，作为更安全、更现实的替代方案。	范围内约80%的时间（70-130 mg/dl）
每周0-1次低血糖事件。参与者一致认为，这一定义需要更加明确，并建议每周发生五次以下轻微事件可能更合适。	每月0-1次低血糖事件
体重增加约0.5公斤(约1磅)，可与目前的胰岛素治疗相媲美	最小的体重增加
减少糖尿病相关压力	减少糖尿病相关压力
长期使用无严重产品相关并发症	长期使用无严重产品相关并发症

在研讨会上，对第一代GRI产品提出的其他想法包括(i)两种不同胰岛素的组合，一种用于低糖水平，一种用于高糖水平;(ii)为不同人群批准的多达5种产品(即运动员、孕妇、高低血糖未意识者);(iii)只批准用于2型糖尿病的产品;(iv)在现有基础胰岛素基础上增加餐后GRI;(v)在现有基础胰岛素基础上增加基础GRI。

如何管理病人的期望?

在她的演讲中，The diaTribe Foundation的Kelly Close强调，人们对GRI的期望非常高，这意味着公司和研究人员需要为糖尿病患者设定现实的期望，同时也必须关注GRI的获取。这对于避免第一代GRI产品的失望是至关重要的，这可能是对当前胰岛素的改进，即使他们有局限性(例如，他们只包括膳食，需要每天两次注射)。她展示了糖尿病市场研究公司的调查数据dq(联系dQ&A如何加入他们的病人小组)表明只有46%的患者对目前的胰岛素“非常满意”——而胰岛素已经存在了近100年!

鉴于这种相对较低的满意度，许多人对智能胰岛素感到兴奋，一些糖尿病患者甚至将其等同于治疗。GRI开发人员必须清楚地传达实现“理想”智能胰岛素的步骤——第一代产品的实际用途是什么？

谁将能够获得智能胰岛素?

“我们是否还想要另一种糖尿病产品……只有少数人能负担得起?”Irl Hirsch博士问道，他在关于GRI的演讲中提出了访问的问题。他讨论了糖尿病研究是否应该优先考虑像GRI这样的创新解决方案，在美国和全球有数百万人甚至买不起更基本的胰岛素选择的情况下。他的结论是，GRI值得继续进行，但该领域需要重点证明短期和长期的成本节约(例如，减少严重低血糖)。即使创新胰岛素被开发出来并获得批准，如果支付方不支付，患者也无法获得。

谁在研制智能胰岛素？

Matthew Tremblay博士(Calibr, La Jolla, CA)概述了正在开发GRI候选人的公司和学术团体——目前有超过11个团体在从事智能胰岛素项目。所有这些项目都处于非常早期的阶段:其中一个项目(默克公司的MK-2640)正在进行首次人体试验，其他项目仍在动物试验中。这些小组都有非常不同的GRI开发方法，从智能胰岛素贴片(UNC/NC State)到葡萄糖传感纳米颗粒(Monash University)。三家主要的胰岛素公司——赛诺菲、礼来和诺和诺德——也都在研究智能胰岛素礼来最近收购了智能胰岛素技术2016年2月，来自初创公司Glycostatis。我们赞扬JDRF、赛诺菲和ADA路径计划对其中许多项目的资助——请阅读更多关于JDRF/赛诺菲智能胰岛素合作伙伴，并了解ADA途径计划．

妮可·科夫曼和凯莉·克洛斯

这两个组织扩大了他们的研究伙伴关系，以支持葡萄糖反应胰岛素。

没有更多的碳水化合物计数，没有更多的胰岛素剂量计算，没有更多的走钢丝之间的低和高？事实上，这就是“智能胰岛素”（即葡萄糖反应胰岛素）的圣杯承诺，是JDRF和赛诺菲最近联合投资的重点。这项为期三年的460万美元的资金将用于支持四名研究人员的早期研究，这些研究人员开发了新的和离散的葡萄糖反应性胰岛素方法。JDRF已经将这一领域的研究放在优先地位好几年了，未来几个月可能会宣布更多的合作。

目前只有一种候选智能胰岛素处于早期人体试验(默克公司)，这意味着要过几年才能有产品上市。尽管如此，看到人们对这个概念如此感兴趣还是令人兴奋的，因为这个概念可以消除服用胰岛素的危险，消除日常血糖监测的麻烦，以及随之而来的担忧。

什么是智能胰岛素?

葡萄糖反应性胰岛素会根据身体的血糖水平自动工作:血糖越高，释放或激活的胰岛素越多，血糖越低，释放或激活的胰岛素就越少。从理论上讲，患者只需每天服用一次胰岛素，然后胰岛素会在分子水平上处理其余的事情，以保持一整天的血糖水平在一定范围内。

谁是JDRF和赛诺菲基金?

• 葡萄糖反应胰岛素贴片：振谷（UNC教堂山）
• 工程葡萄糖反应胰岛素类似物:Dr. Alborz Mahdavi (Protomer Technologies)和Danny Chou (University of Utah)
• 葡萄糖传感纳米颗粒：Christoph Hagemeyer（莫纳什大学）

所有这些项目目前都处于非常早期的阶段，尤其需要更多的研究来了解安全性——例如，胰岛素对葡萄糖是否有适当的反应，在适当的时间关闭和打开，长期使用是否安全?

还有谁在研究智能胰岛素？

随着越来越多的制造商寻求参与这项创新研究，该领域正在升温。默克公司的智能胰岛素候选产品是目前开发中最先进的葡萄糖反应型胰岛素候选产品，已经进入开发阶段第一阶段临床试验2014年11月。这个早期试验的预计完成日期目前是2016年3月，但在过去的两年里它已经被推迟了两次，可能会再次更改。此外,莉莉最近收购了这项技术来自一家专注于智能胰岛素的初创公司Glycostasis，尽管这项技术的细节尚不清楚。一旦成功，这项技术有可能彻底改变胰岛素患者的游戏规则，但我们仍处于早期发展阶段，还有很长的路要走。

尼科尔·考夫曼、艾米莉·雷吉尔和亚历山大·沃尔夫著

推特摘要：@JDRF's@aaronjkowalski的研究更新来自#AADE15

在今年的AADE会议JDRF的首席使命官和研究副总裁Aaron Kowalski博士介绍了关于JDRF研究计划的全面更新。在他看来，这是他在JDRF十年来研究进展最好的一年!这篇文章分享了科瓦尔斯基博士讨论下一个主要进展的要点1型糖尿病包括闭环系统、干细胞治疗、智能胰岛素和倡导。

闭环系统

正如我们在今年的颁奖典礼上听到的ADA会议科瓦尔斯基博士认为，这只是时间的问题，而不是是否的问题闭环系统(也就是“人工胰腺”或“自动胰岛素输送”系统)将上市。这些系统涉及到设备的使用胰岛素泵,连续血糖监测仪(CGMs)和软件算法——决定胰岛素含量(和在某些情况下，胰高血糖素)提供。自2006年以来，JDRF一直参与加速AP系统开发的运动。

Kowalski博士认为，我们可以期待胰岛素专用系统在未来几年内(~2017-2018年)进入市场，以及胰岛素双激素系统和胰高血糖素（如仿生胰腺)可能需要更长时间才能得到FDA的批准)。他特别提到美敦力的目标是推出它的最小的670G/Enlite 3混合闭环系统在2017年4月之前，美国应该是可以实现的关键的临床试验正在招募参与者，预计将于2016年5月完成。请参阅此处以获取完整概述在开发中的闭环系统。科瓦尔斯基医生还邀请病人进行检查这篇文章由"大脚怪的家庭“学习闭环系统如何简化1型糖尿病患者的生活。

糖尿病干细胞治疗

科瓦尔斯基博士对未来的潜力持乐观态度干细胞疗法对于糖尿病来说，它可以用来制造大量的功能性胰岛细胞(包括产生胰岛素的细胞)。从理论上讲，这些细胞可以植入糖尿病患者体内，然后像正常的细胞一样调节身体的葡萄糖水平。三个主要的研究小组在这一领域显示出特别的前景，包括哈佛干细胞研究所(道格·梅尔顿博士)，BetaLogics（强生公司），以及其中,JDRF的合作伙伴之一(JDRF在过去十年向ViaCyte捐赠了1500多万美元)。

ViaCyte是目前唯一被批准用于人类患者研究的团队(其他团队正在研究他们的动物模型疗法)。干细胞移植最重要的障碍之一是保护移植细胞不受患者免疫系统的攻击。ViaCyte通过将胰腺祖细胞(父细胞)包裹在其Encaptra该装置作为免疫细胞的保护屏障，大致上是尺寸为1 × 3英寸. 然后将该装置植入皮肤下，使细胞成熟为产生胰岛素、胰高血糖素和其他激素的细胞。理论上，它们将成熟，以与天然胰腺细胞类似（如果不是完全相同的话）的方式调节血糖。

美国食品药品监督管理局批准其中的早期人类临床试验2014年8月在圣地亚哥，多个试验参与者已经在接受治疗，而ViaCyte最近也在接受治疗宣布它在加拿大开设了第二个网站。这项早期研究的数据可能会为今后更长期、更大规模的研究提供信息，而要在中期内将其推向市场，必须采取许多监管措施。尽管如此，ViaCyte仍有望进入人体试验，这是该公司技术的一个重要里程碑。

科瓦尔斯基博士明确表示，ViaCyte的干细胞疗法(以及一般的干细胞疗法)可能不会导致完全的胰岛素独立，但它们可以帮助患者保持更严格的血糖控制，降低低血糖。正如我们之前从专家那里听到的，比如Irl Hirsch博士，他是抨击政府咨询委员会在美国，对1型糖尿病的“治疗”可以被认为是成功的，即使它们没有导致完全的胰岛素独立。当然，每个人对“治疗”的定义都不一样，但毫无疑问，减少胰岛素摄入将是一个可喜的进步!

想了解更多关于干细胞治疗和糖尿病的知识，请点击这里学习曲线．

Glucose-Responsive胰岛素

就像干细胞疗法一样，“智能”胰岛素在一段时间内不会成为一种现实的治疗选择，但第一种葡萄糖反应型胰岛素已经进入这一领域临床试验截至2014年秋季。Glucose-responsive/葡萄糖依赖型胰岛素"胰岛素，直接作用于人体的血糖水平：血糖越高，释放的胰岛素越多，血糖越低，释放的胰岛素越少。理论上，患者每天只需服用一次胰岛素，其余的都在分子水平上完成——完美的维持剂量全天血糖在正常范围内。科瓦尔斯基博士表示希望JDRF支持的试验这将激励主要的胰岛素制造商也变得更有兴趣开发“智能”胰岛素，以便有一天它可以成为标准的护理。

倡导更新

作为特派团首席干事Kowalski博士致力于通过倡导将JDRF研究与更广泛的患者社区联系起来，确保有效的治疗方法更快地进入糖尿病患者的手中。在他的发言中，他强调了JDRF所做的以下宣传工作:

• 重新定义FDA对早期1型糖尿病的定义。这样做可以更好地激励公司专注于预防在疾病的早期阶段进行试验（例如，当个体有四种胰岛自身抗体，因此几乎100%的几率发展为1型糖尿病）。

• 获得医疗保险覆盖CGM．科瓦尔斯基博士强调，解决这一问题是JDRF今年的首要立法重点。

• 与赫尔姆斯利慈善基金设计糖尿病卫生政策方面的广泛举措，确保糖尿病患者能够获得和获得新的治疗方法。他承诺很快会提供更多细节。

关于JDRF的研究和倡导工作，糖尿病界有很多期待。谢谢您，科瓦尔斯基博士和JDRF，为我们提供了如此令人鼓舞的最新消息!