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欢迎来到临床观察，在这里我们将关注糖尿病领域最新和最伟大的临床试验。万博app全站端1.27在这里，您可以了解目前正在研究的新疗法和设备，并了解更多关于参与这些试验的信息。试验参与者可以尽早获得新的治疗方法，在临床试验中心接受治疗，通常还会得到相应的补偿。你可以在“中心观察”志愿者页面或ClinicalTrials.Gov信息页面。

临床试验标识符：NCT02460978

试用名称：Dapagliflozin对控制不充分的1型糖尿病患者的评价(描述2)

糖尿病类型：1型糖尿病。

它正在测试什么：这项为期一年的研究将测试Farxiga (dapagliflozin)添加到1型糖尿病患者的胰岛素治疗中。Farxiga目前被批准为每日一次的治疗2型糖尿病的药物。然而，在本研究中，它被认为是研究性的。这项试验将增加1类药物的重要长期数据;如果是阳性，阿斯利康可能会寻求批准。

试验测量的内容：该试验将测试Farxiga对A1c的影响，以及每日胰岛素剂量、体重、使用CGM读数(70 - 180 mg/dl)的时间百分比，以及在没有严重低血糖的情况下A1c至少降低0.5%的参与者比例。

为什么这是新的/重要的：SGLT-2抑制剂(Farxiga、Invokana和Jardiance)被批准用于治疗2型糖尿病，是一种方便的每日一次的药片。它们独立于胰岛素工作，这意味着它们也可以帮助1型糖尿病患者降低血糖。这种药物可以阻止肾脏对葡萄糖的再吸收。基本上，这意味着糖尿病患者服用这种药物会排出额外的葡萄糖。SGLT-2抑制剂只在血糖水平高时起作用，在血糖水平低时停止作用(这被称为“葡萄糖依赖”)。除了降低A1c, SGLT-2抑制剂通常会导致体重减轻，血压降低，比胰岛素低血糖的风险更低。副作用包括酵母菌和其他感染以及尿频。

一些1型糖尿病患者已经“脱离标签”服用SGLT-2抑制剂，尽管有人担心“正常血糖性糖尿病酮症酸中毒”或euglycemic分析:在正常血糖水平下也会发生酮症酸中毒的危险状态。在这里阅读更多著名内分泌学家Anne Peters博士对1型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂以及如何降低正血糖DKA风险的见解。

我们鼓励每一位糖尿病患者在所有治疗上都要与医疗保健提供者仔细合作——无论服用何种非标签药物，了解什么是治疗方法都很重要适当的酮水平，并知道如何测试它们尽管对许多人来说，使用酮表仍然是一个挑战。

试验长度:长达68周。

试验地点：该试验位于140个不同的地点，包括位于AZ、CA、CO、DE、FL、GA、IL、KS、KY、MN、MO、NV、NM、NY、PA、TX、VT、WA等州的地点，以及位于阿根廷、白俄罗斯、比利时、加拿大、智利、德国、日本、荷兰、波兰、俄罗斯联邦、瑞典、瑞士和英国的国际地点。

你有资格吗？

• 1型糖尿病

• 18至75岁

• 糖化血红蛋白在7.7%到11.0%之间

• 胰岛素使用至少一年

• 如果使用MDI，必须至少每天注射三次

• 在过去三个月内，每日胰岛素总剂量必须超过0.3 U/kg

排除标准包括:

• 2型糖尿病的历史

• 在一个月内服用任何其他治疗糖尿病的药物(胰岛素除外)

• 糖尿病酮症酸中毒史，Addison病严重低血糖史(需要医疗干预)，或筛查后1个月内因高血糖/低血糖住院史

在哪里获取更多信息：欲了解更多信息，请访问临床试验的页面并在最近的试用地点或访问中致电联系typeonediabetesstudy.com．

1月8日，FDA批准Farxiga (dapaglifozin)用于治疗2型糖尿病。这种药物在欧洲被称为Forxiga，并已获得批准自2012年11月以来. Farxiga是一个SGLT-2抑制剂比如强生/杨森Cilag的Invokana (canagliflozin)，它通过通过尿液排出多余的葡萄糖来降低血糖。在持续一年的试验中，使用Farxiga的患者的糖化血红蛋白平均降低了0.8%至1%(试验开始前的糖化血红蛋白为8.5%——这很好!)排尿过量的葡萄糖也意味着每天减少一些多余的卡路里，事实上，临床试验的参与者平均减了几磅，血压也有小幅下降。说明一下，凯利服用了一段时间的SGLT-2 Invokana，并瘦了10磅。Farxiga最常见的副作用是泌尿道和生殖道感染，许多专家认为，如果发生这些情况，很容易控制。然而，患者的经历各不相同，我们认为，对于一小部分人来说，这种权衡是不值得的。

为了了解Farxiga的长期效果，FDA在投入市场后，该药物需要六项长期研究，其中包括心血管结果试验（CVOT），两个膀胱癌风险研究，a儿科研究，以及将监测其他副作用的程序。直到Farxiga的长期效果已确定，不建议对活性膀胱癌的患者或中度至严重肾脏损伤的患者建议Farxiga。虽然看看是否有任何新的药物是“有道保护的”，我们将继续怀疑CVOT的价值，因为它们是如此昂贵的设计和执行，安全数据仍未清楚。在这种情况下，批准后需要CVOT，这是一个大的积极态度 - 其他毒品往往延迟，因为它们需要预先批准。

在BMS/AZ于2012年1月首次提交Farxiga监管文件后，FDA呼吁提供更多数据，以解决与膀胱癌、心血管问题和肝脏安全相关的问题。2013年12月，咨询委员会（一个专家小组，向FDA提供新疗法的安全性和有效性建议）审查了数据，认为这些担忧似乎不足以阻止该药物进入美国公众，并以压倒性的13票对1票赞成批准Farxiga。值得注意的是，在该药物是否符合FDA心血管安全指南的问题上，投票结果更接近10票对4票，这表明一些专家组成员没有将指南视为药物获得批准的必要条件。在糖尿病治疗方面有更多的选择是至关重要的——特别是因为只有大约一半的患者达到了A1c目标——而Farxiga的批准对于SGLT-2抑制剂和其他正在开发的药物的未来是一个积极的消息问/ JD / KC

2014年伊始，我们似乎有必要回顾一下过去一年糖尿病的发展。我喜欢用一款名为“玫瑰、蓓蕾、荆棘”的游戏来思考一个积极的大趋势(玫瑰)，一个具有潜力的趋势(蓓蕾)，一个仍然存在问题(荆棘)。诚然，这有点公式化——这是我的孩子们经常被问及的他们在学校的一天——但当我们试图让糖尿病研究整整一年的进展变得清晰时，简单是有好处的。

让我们从玫瑰开始。今年没有比SGLT-2抑制剂的进展更令人兴奋，对于2型糖尿病。包括janssen的Invokana，今年3月获得FDA批准的以及BMS/AZ的Farxiga2012年11月在欧洲获得批准刚刚于2014年1月8日在美国获得批准。过去一年的监管会议提供了几次机会，可以看到关于SGLT-2s的疗效和潜在副作用的新数据，结果令人鼓舞。Invokana和Farxiga是一种每天一次的口服药，对大多数患者来说，副作用可控，r较低在不久的将来，我们可以看到该类药物以及可能的固定剂量组合的令人兴奋的增长。我也对该类药物对1型患者的潜力保持乐观，就像我对像Victoza和Bydureon这样的GLP-1激动剂所做的一样；我们已经知道从非标签GLP-1的使用来看，这些药物可以对1型患者有效，任何扩大选择范围的药物都是一件非常好的事情。当然，患者应该与他们的医疗保健提供者讨论这些问题，但我们知道，他们确实对许多人有效。

进入萌芽期，我不确定在我十年的写作中，我是否看到过比人工胰腺更有潜力的糖尿病研究。今年，我们发表了我的在Ed Damiano博士的系统上试驾，“仿生儿童让人造胰腺经受了夏令营的严酷考验”，以及我们人工胰腺的故事，这些故事已经在谩骂’的文章被广泛阅读！现在要确切地知道如何克服主要的后勤挑战还为时过早，但资金支持的进展和水平令人鼓舞。最重要的是，戴着一个能够自动（！）输送胰岛素的装置让我意识到它的复杂性和复杂性优雅的身体是。胰腺需要对胰岛素水平进行必要的微量调整，这一复杂程度令人难以置信。我们所有人都在努力管理胰岛素，在避免危险的高血糖和低血糖水平的同时保持目标血糖水平。然而，意识到即使我们最好的管理仍然是最艰难的，这让人感到谦卑胰腺——无论是自然的还是人工的——能做什么。

让我们抽出一点时间来考虑一下这根刺。坦率地说，由于报销和获取方面的巨大挑战，很难不从总体上对糖尿病护理的现状感到悲观。对疗效的新强调似乎是一件好事：很难与廉价、有效的治疗和技术争论。这种定价压力的问题在于，它几乎没有鼓励创新的空间。药品的高成本有助于为研发提供资金，并为该领域带来更多投资。现在已经没有创新的空间了，如果大公司不能再证明成本合理，他们很可能会开始完全退出研发。今年早些时候，BMS出售了其糖尿病业务，可能正是因为这些原因。此外，我们一直指望开发糖尿病高级化合物的Lexicon公司宣布，它将不再从事早期的“发现”工作。那么谁会呢？更多类似这样的公告将使该领域深感失望。

让我以2014年的行动呼吁来结束对2013年的反思。目前的报销状况是我们必须解决的问题，当我说“我们”时，我指的是整个糖尿病社区。支持者需要提出有效的论点，让人们听到，我们需要提出统一的立场。我们的工作不一定是彻底修改复杂的报销规则，我们也没有能力这么做，但我们需要更好地与他人沟通，用一个声音说话。毕竟，现在是制定雄心勃勃的计划的时候了。每个病人都需要成为病人的拥护者，因为如果我们都不为自己辩护，那还有谁会呢?如果我们都能开始按照这一信条生活，那么2014年及以后对我们所有人来说都将是一个潜力无限的时代。

最好的,

凯利l .关闭

Twitter总结:批准二甲双胍治疗糖尿病前期可能会帮助7900万有患糖尿病风险的美国人。

本杰明·富兰克林曾经说过:“一分预防胜过十分治疗。”对于2型糖尿病来说，这可能是最正确的，因为在美国估计有7900万人——至少四分之一的人口——患有前驱糖尿病。如果我们希望改善所有美国人的生活质量和降低医疗成本，就必须确保这7900万人中尽可能多的人不会发展成2型糖尿病。在这个工具可用性降低的时代，我们希望确保比以往任何时候都更少的患者被诊断为糖尿病，没有足够的医疗服务提供者，获得血糖条的途径有限。

对预防的最好理解来自于糖尿病预防计划该研究发现，适度减肥和锻炼可以将患糖尿病的风险降低58%，而早期使用二甲双胍可能会将患糖尿病的风险降低38%。虽然在临床试验的受控环境之外期望同样的结果可能是不现实的，但这些数据仍然提供了重要的理由，让我们乐观地认为2型糖尿病确实可以推迟和预防。生活方式的改变对糖尿病前期患者很重要，健康一直是围绕DPP发现建立的项目的主要焦点，包括像YMCA这样的组织和更新的、有前途的在线项目Omada健康．

也就是说，DPP还发现了另一种方法，可以大大降低前驱糖尿病患者的风险:二甲双胍。自20世纪70年代问世以来，这种药物已经彻底改变了2型糖尿病的治疗，并且它仍然是新诊断糖尿病患者的首选首选。二甲双胍被认为是一种负担得起且有效的药物——也许最重要的是，它具有普通的地位，因此很便宜。在许多保险计划中，病人完全没有自费。

虽然目前有些人服用二甲双胍治疗糖尿病前期，但他们只占少数，因为从技术上讲，二甲双胍是“标示外”的，这意味着即使二甲双胍很便宜，也没有处方。为什么？许多医疗保健提供者不愿开出非标签药物，以防遇到法律麻烦。不幸的是，没有处方，人们无法获得二甲双胍。

我们如何改变这一点？唯一的方法是向FDA提交二甲双胍，以获得糖尿病前期的适应症。Bristol Meyers Squibb是二甲双胍原始专利的持有者，但我们认为它不一定有计划将DPP试验结果提交给FDA以获得批准。以每瓶5美元的价格，它不会有太多利润（如果有的话）。我们估计，FDA的提交费用大约需要200万至300万美元，更不用说整理文件可能需要无数个小时。当然，二甲双胍即使在有糖尿病前期指征后仍然是通用的；尽管BMS赚回数百万美元的机会微乎其微，但如果知道二甲双胍帮助许多患者预防糖尿病并改善他们的生活质量，BMS会感到满意。

如果说有什么问题超越了底线，那一定就是这个问题。7900万美国人——未来几十年可能会远远超过这个数字——可能会显著降低患2型糖尿病及其并发症的风险。2012年每年糖尿病护理费用高达2450亿美元，并为患有诊断糖尿病的人提供护理超过五分之一的医疗保健费用在美国。作为一个社会，我们有责任确保糖尿病前期患者能够获得二甲双胍。

最好的,

凯利·克洛斯和谩骂团队

Last month, in early September, results from the DPP-4 inhibitor cardiovascular outcomes trials SAVOR-TIMI 53 (for Bristol Myers Squibb and AstraZeneca’s Onglyza) and EXAMINE (for Takeda’s Nesina) showed that neither drug affected the risk of heart attacks, stroke, cardiovascular death, or overall death. (Onglyza showed a slight increase in hospitalization for heart failure, but there was no increase in death rates as a result).

Onglyza（萨克斯列普汀）和奈西纳（阿洛格列汀）这两种药物都是DPP-4抑制剂，每天一次，用于治疗2型糖尿病。DPP-4抑制剂是一类受欢迎的药物，因为它们易于服用，不会引起低血糖，对体重有中性影响，可以与许多其他糖尿病药物联合使用，并且通常副作用很少。有关DPP-4抑制剂的更多信息，请阅读我们的学习曲线从谩骂# 8。

在SAVOR和Inspect中，令人欣慰的是，Onglyza和Nesina均未显示出胰腺炎或胰腺癌的风险增加，增强了DPP-4抑制剂的安全性。肠促胰岛素（DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂）的可能关联胰腺炎一直是内分泌学的热门话题，但这有力地证明了它不应该成为一个问题。要了解更多，请阅读我们的文章AACE对这个问题的看法，在关于肠促胰岛素治疗的NIDDK/NCI研讨会，以及我们从欧洲医学局．

最终，如果进行更长时间的研究，我们相信DPP-4抑制剂可以“保护心脏”；换句话说，它可以预防心血管并发症。对于目前的心血管结局试验，可能没有足够长的随访时间来确定是否是这样NL/KC

7月25日，百时美施贵宝(BMS)和阿斯利康(AZ)宣布重新向FDA提交其2型糖尿病SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)。Forxiga目前已在欧洲获得批准，澳大利亚，巴西，墨西哥和新西兰。本公司于2012年1月由FDA提出要求，以便在美国审议批准之前提供额外数据。重新提交意味着FDA现在必须决定是否在2014年1月14日批准新药物。

新型2型SGLT-2抑制剂类药物的作用是通过使用者的尿液排出过量的葡萄糖。目前市场上只有两种2型患者使用的SGLT-2抑制剂：强生和强生Invokana（Canagliflozin）在美国，以及欧洲的BMS / AZ的Forxiga。有关SGLT-2抑制剂及其工作方式的更多信息，请参阅学习曲线在里面谩骂# 51。

在试验中，使用达帕格列嗪的患者通常会在一年内将A1c从大约8.0%的基线水平降低0.8-1%。患者的体重也有所减轻，血压也有所降低。虽然最初人们担心膀胱癌和乳腺癌的发病率会增加，但研究人员还没有在这方面写过任何重要文章。泌尿道和生殖道感染增加（见新的现在下一个在里面谩骂#35）也被视为一种风险，尽管可以控制。

SGLT-2抑制剂在1型糖尿病中也显示出良好的前景。上个月在ADA，研究人员分享了达帕格列嗪对1型患者14天试验的结果。试验参与者的平均每日血糖下降10-20 mg/dl（试验时间太短，无法测量A1c），总胰岛素用量减少16-19%，血糖变异性降低（见会议珍珠在里面谩骂# 56)。服用达格列嗪组的低血糖发生率略高，但由于测试了四种剂量的达格列嗪，目前还不能确定具体高多少。Lexicon和勃林格殷格翰/礼来也在1型糖尿病的SGLT-2抑制剂方面进行了有前景的研究。展望未来，我们特别感兴趣的是SGLT-2抑制剂与其他降糖药物单片联合使用——这被称为固定剂量组合。有可能在十年后，单一配方药丸的概念可能只是一个记忆。–NL/KC

作者：汉娜·戴明、亚当·布朗、玛格丽特·阮和阿拉斯代尔·威尔金斯

上个月在芝加哥召开的ADA会议(今年最重要的糖尿病科学会议)上，1型糖尿病的最新进展包括许多糖尿病技术方面的新闻，关于Forxiga(一种SGLT-2抑制剂)的令人兴奋的新数据，以及关于严格血糖控制的里程碑式研究DCCT/ edc的30年更新。我们还看到了一些引人注目的研究，旨在改善1型或2型糖尿病患者的泵和cgm。

1型糖尿病的新疗法？

一项关键的治疗研究是达格列氟嗪，SGLT-2抑制剂来自百时美施贵宝和阿斯利康。需要提醒的是，这类2型糖尿病药物会导致患者通过尿液排出多余的血糖。当试验参与者在14天的时间内服用Forxiga时，他们的平均每日血糖下降了10-20 mg/dl(相对于安慰剂)，血糖变化较小。也许最值得注意的是，他们摄入的胰岛素总量比正常情况少了16-19%。另一项针对BI/礼来公司的empagliflozin的研究也显示了类似的阳性结果，该研究持续了更长时间，为期8周:胰岛素需求下降16%，糖化血红蛋白下降0.4%(起始基线为8%)，低血糖发生率为研究前的三分之一。我们注意到Lexicon也在开发用于1型糖尿病的SGLT-2/SGLT-1抑制剂LX4211，尽管目前很少有人分享。

SGLT-2抑制剂对1型糖尿病有几个关键优势:1)它们以药片形式出现，每天服用一次;2)不需要精确的滴定或剂量，因为这种药的作用依赖于血糖(当血糖升高时，药物会使你通过尿液排出更多的葡萄糖;当葡萄糖含量下降时，情况正好相反);3)低血糖的风险非常低(除了胰岛素;方案假设胰岛素剂量适当减少)。通常是有尿路和生殖器感染的风险增加,但这些通常是成功治疗,导致一些参与者离开临床试验——许多专家认为这些都不是主要问题,我们当然相信他们应该更可控的比其他许多副作用,如体重增加、恶心等。随着越来越多的研究报告对1型糖尿病的研究结果，对该药的效果和最佳用法的更清晰的看法将出现。我们希望所有开发用于2型糖尿病的SGLT-2抑制剂的公司也将寻求FDA对该类药物1型的批准。目前，有两种SGLT-2抑制剂上市用于治疗2型糖尿病:强生公司Invokana（Canagliflozin）在美国和BMS / AZ的福西加(我们预计美国将在2013年底或2014年初批准)。

美敦力最低530G/Veo显著改善低血糖

在ADA的技术方面，有两项主要的研究美敦力公司Veo低糖悬浮液。在美国，该泵被称为Minimized 530G，仍在接受FDA审查（最新时间表要求在2013年底前获得批准）。作为提醒，人工胰腺的第一步包括“阈值暂停”功能。在CGM达到设定的低血糖阈值（例如60万博app全站端1.27 mg/dl）且用户对警报无反应后，该技术自动暂停胰岛素输送两小时。这种泵在夜间最有用，因为人们通常不会在警报声中醒来，因此无法治疗低血糖。

Trang Ly博士（澳大利亚珀斯玛格丽特公主医院）介绍了一项为期六个月的研究结果，该研究比较了在未意识到低血糖的人群中使用Veo泵（含CGM，含低糖悬浮液）和单独使用Veo泵（无CGM，无低糖悬浮液）的情况。在为期六个月的研究中，那些使用Veo的低血糖患者的严重低血糖事件（癫痫发作或昏迷）数量从六个减少到零，而使用泵组的患者的严重低血糖事件数量从五个增加到六个。此外，使用Veo的参与者在血糖水平低于70 mg/dl时花费的时间更少。这些好处来了没有糖化血红蛋白的增加糖尿病技术专家Hans DeVries博士(荷兰阿姆斯特丹大学)对研究结果印象深刻:“这是本次会议上最重要的研究。”

此外，Richard Bergenstal博士展示了很近久的自动模拟胰腺胰岛素反应(ASPIRE)试验中使用了MiniMed 530G。在ASPIRE实验中，一半的参与者使用MiniMed 530G低糖悬浮剂，而另一半使用典型的CGM和胰岛素泵系统(没有自动悬浮剂)。低糖暂停组夜间低血糖事件减少了32%，这些事件的严重程度和持续时间减少了38%。更妙的是，服用美敦力530G的一组没有发生严重的夜间低血糖，而对照组发生了四次。即使有低血糖的好处，使用MiniMed 530G的患者的A1c没有变化。停泵两小时后恢复胰岛素输送，平均血糖约为93毫克/分升，泵重启两小时后上升至160毫克/分升。Bergenstal博士指出，对于不会发生严重低血糖的患者来说，暂时降至160毫克/分升是一个很小的代价。我们同意。

三种Top连续血糖监测仪的比较

精确的连续葡萄糖监测器（CGM）是人工胰腺的关键构建块之一，许多人表示，这是这种系统获得FDA认可的最大障碍之一。因此，我们很高兴看到Steven Russell博士（马萨诸塞州普通医院，马士）和他的同事直接比较三个CGMS的准确性：德克斯康G4白金,雅培自由泳领航员（目前仅在美国境外提供），以及美敦力Enlite(目前仅在美国以外地区可用，据美敦力称，FDA预计将在2013年底批准)。这项研究最酷的地方在于它的设计:每个病人同时佩戴三种cgm，这意味着结果可以真正进行面对面的比较。哇!

CGM的准确性是通过其与参考血糖水平的平均绝对相对差(MARD)来衡量的，值越低意味着传感器越精确。在这三款cgm中，Dexcom的G4 Platinum是最精确的传感器，MARD为10.8%。雅培自由式领航员(Abbott FreeStyle Navigator)以12.3%的得票率略微落后，美敦力(Medtronic)的Enlite以17.9%的得票率进一步落后。此外，G4 Platinum和FreeStyle Navigator有更少的大错误(相对于Enlite)，这些错误可能会损害闭环系统的性能。虽然和阿博特Dexcom公司将这些研究结果令人鼓舞,罗素博士指出,CGM校准错误仍然是一个问题——他显示数据,校准不当(例如,输入错误的血糖值到CGM由于人类或血糖仪错误)造成贫穷CGM读数整整一天。他说，校准仍然是CGM技术的“阿喀琉斯之踵”，在闭环系统可用之前，这将是一个关键领域，需要改进。

DCCT＆EDIC：三十年的1型糖尿病数据

今年的《美国残疾人法》是一个重要的周年纪念糖尿病控制和并发症试验（DCCT）年届30岁。从1983年开始，该试验研究了严格的血糖控制是否真的重要。患者被随机分为强化血糖控制组或常规治疗组，平均随访6.5年，并评估其并发症风险。正如许多人所记得的，该研究的初步结果是在1993年显示出绝对惊人的结果——眼睛、肾脏和神经并发症显著减少了76%。在初始试验结束后，两组参与者聚集在一起，他们的血糖控制变得相似，严格血糖控制的积极影响是绝对清楚的。以下-up观察性研究，糖尿病干预和并发症的流行病学（EDIC）在过去二十年中，研究早期严格控制如何影响长期并发症的参与者。根据全新的长期EDIC数据，最初接受强化治疗的患者继续显示出显著的益处：肾功能受损风险降低50%，心脏病和str发病率降低近60%oke，减少50%的眼部手术，以处理与眼睛相关的并发症。

至于为什么在DCCT/EDIC的强化治疗人群和传统治疗人群之间仍然存在如此明显的并发症差异——甚至在最初的干预结束20年后——可能与某种形式的长期“代谢记忆”有关。换句话说，今天的糖化血红蛋白的改善可能会在未来几年产生非常切实的影响。至于它是如何起作用的，仍是一个悬而未决的问题，但正如这项具有里程碑意义的研究的领导者戴维·内森(David Nathan)博士所说，关键的结论是，“糖化血红蛋白没有不回归的临界点。”

在最新的edc数据中，一个意想不到的阴性发现是以前未被认识到的糖尿病并万博app全站端1.27发症。肩关节病，通常被称为冻僵，包括关节周围组织的渐进性硬化，也会导致腕管综合症或扳机指。结果发现，三分之二的DCCT参与者出现了这种症状，而那些控制更严格的人也没有任何好转——令人沮丧!随着年龄的增长，肩关节冻僵在普通人群中很常见，这一事实在过去可能掩盖了并发症和糖尿病之间的联系。

DCCT/EDIC数据公告中最令人失望的部分是，有新的死亡率数据被禁止发布。我们将尽快对此进行报告——据我们所知，现在已经有50人死亡，关于死亡率的数据可以公布。我们认为，这一数据将真正具有说服力这有助于理解强化血糖控制的长期效果——我们只需要再等一会儿！

由Alasdair威尔金斯

本月早些时候，FDA的一个咨询小组以10票对5票通过了一项名为卡格列嗪的2型糖尿病新疗法的批准，该药很可能以Invokana品牌出售。该药物由强生公司（LifeScan血糖条和Animas泵制造商）开发，属于一种新型糖尿病药物，称为钠-葡萄糖连接转运体-2（SGLT-2）抑制剂。FDA可能最快在今年3月宣布该药物的最终批准，这将使Invokana成为在美国上市的第一个SGLT-2抑制剂药物类别的成员。与此同时，阿斯利康和百时美施贵宝公司生产的一种不同的SGLT-2抑制剂福西加（达帕利沙星）已经在欧洲获得批准，预计不久将进入欧洲市场。在这段学习曲线中，我们将探索这种新药是如何达到这一点的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。

SGLT-2抑制剂类药物的历史

SGLT-2类药物听起来很了不起，可以说可以追溯到178年前。1835年，法国化学家首次从苹果树皮中分离出一种称为根皮苷的物质，1886年，德国医生、早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·梅林（Joseph von Mering）证明，摄入大剂量根皮苷会导致人们排出葡萄糖当然，研究人员需要一个多世纪的时间才能认识到一种诱导尿糖的物质在治疗2型糖尿病方面的潜在作用。

根皮甙确实发现改善糖尿病患者的血糖控制动物,但关键因素阻碍其在人类使用剂量有关:由于绝大多数的根皮甙是转换为另一种化合物在肠道的前使用,应用大剂量必须看到任何降糖受益。不幸的是，根皮苷还与令人不快的肠胃问题有关。尽管如此，SGLT-2的潜在生物机制是合理的，因此整个SGLT-2抑制剂类的历史实际上一直在寻找能够复制根皮苷诱导糖尿的能力，同时避免大量剂量要求和令人不快的副作用的化合物。

SGLT-2抑制剂的最初开发过程中，由于安全性问题，多个早期候选药物被停用，这在新药类别中并不罕见。Forxiga和Invokana现在将分别成为首家进入欧洲和美国市场的同类公司。

SGLT-2抑制剂是如何工作的？

导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是，我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对大多数物种来说，包括我们的狩猎采集祖先，他们永远无法完全确定下一顿饭将从哪里来，这种积极的能量保护是完全有道理的。但现代人类生活在一个食物丰富的时代，在这个时代，吃得太多的危险比吃得太少的危险要大得多。SGLT-1和SGLT-2进化为p通过将葡萄糖从肾脏输送回人体循环，防止看似重要的糖流失，SGLT-2在肾脏中重新吸收90%的葡萄糖，SGLT-1在肾脏中占最后10%。

在没有糖尿病的人,有一定的阈值,血液中的葡萄糖水平如此之高,身体开始排出尿液中葡萄糖——这一水平是由SGLT-2蛋白质的数量(过多的葡萄糖过滤器通过肾脏时,没有足够的可用SGLT-2s将血液回葡萄糖,葡萄糖会溢出尿液)。有趣的是，在糖尿病患者中，阈值实际上更高，因为糖尿病患者SGLT-2蛋白质过剩，这意味着更多的葡萄糖可以在血糖尿发生之前被重新吸收(这当然会加剧高血糖)。SGLT-2抑制剂将阈值降低到低于正常水平，从而在较低的血糖浓度下促进糖尿。

SGLT-2抑制剂通过阻止肾脏对葡萄糖的再吸收和逆转储存能量的精细生物过程发挥作用。SGLT-2抑制剂会导致糖尿，但这是因为抑制剂会减少可用SGLT-2的数量，从而降低葡萄糖排泄的阈值。这会导致每天排出100到300卡路里的过量葡萄糖。事实上，Invokana、百时美施贵宝和阿斯利康的Forxiga以及其他SGLT的临床试验-2名候选人都显示出来了减肥，如果患者也试图减肥，这可能是有益的。

然而，与许多治疗方法一样，SGLT-2抑制剂的益处也会受到副作用的影响。一些潜在的副作用包括生殖道和泌尿道感染以及骨密度降低，尽管这些都不是FDA咨询委员会关注的问题。感染最有可能是因为真菌细菌培养可以在更甜、富含葡萄糖的尿液中更快地生长。通过尿路排泄葡萄糖显然与感染的增加有关，但临床数据和关键的内分泌学家表明，迄今为止，这些感染通常被证明是可以通过药物治疗的一旦人们开始服用Invokana，e感染将变得更为明显，特别是一旦人们清楚这些感染是否是一个持续的、反复出现的问题，其持续时间比迄今为止在临床试验中探索的时间要长。尽管还没有长期数据来评估这两种方法，但值得注意的是慢性高血糖症通常会损害人体白细胞的功能，而白细胞对抵抗感染来说当然是必不可少的。长期抑制SGLT-2不仅可以降低血糖水平，还可以增强人体白细胞，从长远来看，白细胞更能抵抗尿路感染。Ot她使用SGLT-2抑制剂的潜在副作用往往更针对特定药物，而不是a级药物，例如与Forxiga相关的乳腺癌和膀胱癌风险增加。

何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病？

有两种主要方式，其中Sinokana这样的SGLT-2抑制剂可以成为2型糖尿病治疗范式的一部分：作为一线治疗或作为组合治疗的一部分。在分离中，SGLT-2抑制剂似乎具有相当大的潜力作为一线疗法，但与其他治疗方案相比，课程较少令人印象深刻，特别是二甲双胍。即使在大约20％的患有2型糖尿病的人中不能忍受二甲双胍，SGLT-2抑制剂也可能难以取代DPP-4抑制剂，这在A1C中提供略微降低但具有更少副作用的益处，更长 -术语安全数据，并且可能降低成本。虽然可能是SGLT-2抑制剂真正是作为一线治疗的最佳选择的患者人口，但识别它们对我们目前的医疗保健系统是一个挑战 - 看到本月编辑来信来了解更多关于这个棘手话题的想法。

我们主要预计Invokana和未来的SGLT-2抑制剂将作为2型糖尿病联合治疗的一部分，作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用可能对不能耐受二甲双胍的患者是一个强有力的配对，尽管这两种药物的成本很可能被证明是禁止的去年的ADA/EASD立场声明为2型糖尿病的药物处方提供了框架，但没有包括SGLT-2抑制剂，考虑到当时没有SGLT-2抑制剂在美国或欧洲获得监管批准，这并不奇怪。

在早期，我们相信医生会倾向于考虑SGLT-2抑制剂，只有在更成熟的治疗方案证明是不成功的。一个人是否能从SGLT-2抑制剂中获益还很大程度上取决于他或她的肾脏状态- FDA可能不允许该药物在肾功能受损患者中的使用。n、 由于患2型糖尿病的时间越长，肾功能受损倾向于恶化，这可能会限制SGLT-2抑制剂作为后期治疗的有效性。

虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域的地位不确定，但2013年仍将是该类药物的重要一年。Invokana还没有最终获得FDA的批准，但有充分的理由认为，它最早可能在今年3月上市，最早可能在年中上市。Forxiga将在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布对该药物的新决定。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格翰的empagliflozin目前都处于3期临床试验阶段，预计最早将于2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂已经研制了很长时间——将近200年——它们肯定不是一个完美的、一刀切的解决方案。但对于用现有药物降低血糖和糖化血红蛋白水平成效甚微的2型糖尿病患者来说，这组新药物可能只是让他们重新感到乐观的一个理由。

SGLT-2抑制剂可以用于1型糖尿病吗？

关于SGLT-2抑制剂和1型糖尿病，应该强调的是，FDA目前只考虑Invokana作为2型糖尿病治疗药物的潜力。强生告诉我们，1型Invokana使用的适应症是一种长期可能性，但他们没有为临床试验设定时间表，因此这仍需要几年时间。与GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂一样，SGLT-2抑制剂类被认为是1型糖尿病患者降低A1c水平、稳定血糖水平和降低胰岛素需求的一种潜在途径。

在FDA咨询委员会之后，有影响力的FDA小组成员Sanjay Kaul博士对SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病的潜力表示乐观。具体而言，他指出，1型糖尿病的有限治疗选择（即仅胰岛素），加上SGLT-2抑制剂独特的作用机制，没有体重增加或低血糖，可能使药物成为1型患者的理想选择。我们期待着这方面的研究，希望在未来几年内进行。

在肾脏常见问题

肾脏起什么作用？

肾脏在人体中提供多个至关重要的功能。他们的主要目的是将废物从血液和其他体液过滤出来。该方法会产生尿液，并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于保持最佳的血压并产生几个重要的激素。

什么是慢性肾病?

也被称为慢性肾脏疾病，慢性肾脏疾病(CKD)发生时，肾脏不能适当过滤所有通过它们的液体。CKD可以表现出各种各样的症状，其中大多数是由于血液中堆积的废物，这些废物本应通过尿液排出。由于CKD是一种慢性疾病，肾脏功能的下降要经过数月或数年才能观察到。

糖尿病与慢性肾脏疾病(CKD)有何关联?

糖尿病是慢性肾病的主要病因，2012年占美国所有CKD病例的38%。CKD的另一个主要原因是高血压（25%），高血压本身就是糖尿病极为常见的并发症。超过35%的20岁或以上的糖尿病患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。

CKD如何治疗？

大多数CKD病例涉及肾血管损伤，尽管肾功能逐渐丧失可能有几个潜在原因。事实上，这使得CKD的治疗变得复杂——虽然某些类型的CKD可以根据具体原因进行治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法可以减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植治疗。

如何改善肾功能？

一些生活方式因素可能改善肾脏健康。根据疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制、将血压保持在130/80毫米汞柱以下、将胆固醇保持在目标范围内、锻炼和一般的身体活动、健康饮食以及减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，尤其是与正确的药物联合使用时。

什么是GFR？

GFR代表肾小球滤过率。这只是指过滤后的液体流经肾脏的速率。由于CKD涉及到过滤液通过肾脏的移动速度减慢，GFR是用于确定肾脏工作情况的主要测量棒。GFR的测量单位为ml/min/1.73m²–这些单位只是指每分钟（分钟）过滤多少毫升（ml），根据身体表面积（1.73m）的标准值进行调整²).

表皮生长因子受体是什么?

慢性肾脏病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状——这使得能够计算GFR和肾功能的血液检测非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这样的血液检测产生一个估计的GFR，简称eGFR。该值用作评估人肾功能的基础。

肾脏健康是如何定义的？

在成年人中，健康的GFR范围为100- 130ml /min/1.73m²根据eGFR评分和肾脏损害程度，CKD分为五个阶段。CKD的第一阶段为轻度肾损害，定义为GFR在90 ml/min/1.73m或以上的可见肾脏损害²．2期轻度损害，GFR为60-89 ml/min/1.73m²．3期为中度损害，或GFR 30-59 ml/min/1.73m²．4期严重损害，GFR为15- 29ml /min/1.73m²．肾小球滤过率低于15 ml/min/1.73m时发生肾衰竭²，也被称为第五阶段或终末期肾病。GFR低于60ml /min/1.73m者²至少三个月被认为患有慢性肾脏疾病，无论是否有明显的肾脏损害的证据。

胰淀素药物公司，GLP-1激动剂Byetta和Bydureon的开发商(最近被百时美施贵宝收购)，已承诺为每位2型糖尿病患者向糖尿病慈善机构捐赠5美元，作为该计划的一部分，2型糖尿病患者承诺在一周内养成新的健康习惯这周我将编写程序最终目标是为四大糖尿病慈善机构每人筹集25000美元美国糖尿病协会,行为糖尿病研究所，糖尿病的姐妹,糖尿病手基金会-这个10万美元的目标需要2万个承诺，本周我将已经完成了一半。要求简单的改变的承诺,参与者可以承诺每周吃健康的早餐每天早晨,学习他们的糖化血红蛋白数量是什么意思,爬楼梯而不是电梯,一周去四次30分钟的步行,使用更小的盘子吃饭),或替代水果点心或糖果,其他选项。当一个人做出自己的承诺时，本周我将给他们发一封电子邮件，告诉他们一些技巧和建议，帮助他们实现自己的承诺。欲了解更多信息，并作出自己的承诺，请访问http://www.diabeticconnect.com/ThisWeekIWill/．–AW

11月14日，欧盟委员会批准阿斯利康和百时美施贵宝的福西佳（达帕格列嗪）在整个欧盟范围内用于治疗2型糖尿病。Forxiga是一种SGLT-2抑制剂，是世界上第一种获准在任何地方使用的药物。与其他SGLT-2抑制剂一样，福昔加的作用是让多余的葡萄糖通过尿液逸出体外（参见学习曲线在里面谩骂# 24)。这种药物以葡萄糖依赖的方式起作用，这意味着当血糖水平升高时，更多的葡萄糖会被排出体外。在试验中，使用dapagliflozin的患者在持续一年的试验中，其糖化血红蛋白平均降低0.8%至1%(试验开始前的糖化血红蛋白为8.5%)。排尿过量的葡萄糖也意味着每天减少一些多余的卡路里，事实上，临床试验的参与者平均减了几磅，血压也有小幅下降。

Forxiga是一次每日药丸，可以单独或与其他2型糖尿病药物一起服用。We are particularly excited about the combination of SGLT-2 inhibitors with other diabetes medications in a single pill (fixed-dose combinations), which may occur in the future – examples include metformin and DPP-4 inhibitors (e.g., Januvia, Onglyza, and Tradjenta). Research suggests that the addition of an SGLT-2 inhibitor could potentially benefit patients on any kind of pre-existing treatment since its the way it works is distinct from that of other medications. AstraZeneca and BMS have yet to announce specifics regarding Forxiga’s cost, launch timeline, or reimbursement options in Europe.

Forxiga最常见的副作用是泌尿道和生殖道感染，如果它们发生，应该相对容易治疗。监管机构也对膀胱癌和乳腺癌的潜在风险增加以及对肝脏的潜在损害提出了一些担忧。这些担忧最终导致FDA在今年1月拒绝了dapagliflozin在美国的批准(见新的现在下一个在里面谩骂#39），尽管阿斯利康和BMS已向FDA重新提交达帕格列嗪，预计将在2013年年中做出新决定。欧盟委员会也承认这些潜在的安全风险，但他们认为福西加的潜在益处大于风险，因此建议在批准后的临床试验中评估这些担忧。

在新的一年里，美国和欧洲可能会批准多种新型SGLT-2抑制剂。强生已向这两个地区的监管机构提交了Invokana（卡格列嗪），以期在2013年获得批准。FDA将举行1月10日召开咨询委员会会议讨论Invokana(我们会去的!)，机构的决定预计将在今年3月做出。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格海姆的empagliflozin是另外两种目前处于3期临床试验的SGLT-2抑制剂，但目前尚不清楚两家公司预计何时提交批准。Lexicon还有一种SGLT-1/SGLT-2双抑制剂，将于2013年初开始3期研究;这种药物的作用机制略有不同，除了让葡萄糖通过尿液排出外，它还阻止一些葡萄糖被肠道吸收。我们期待在未来几年了解更多关于这类药物的优势和最佳使用。–AW/JD