SmartCells

本月早些时候，JDRF宣布将为开发葡萄糖反应型胰岛素的创新想法颁发10万美元的奖金。JDRF在这一点上只是寻找想法，竞赛的后期阶段将进一步发展在动物和人类身上进行测试的想法。需要提醒的是，葡萄糖反应或葡萄糖依赖胰岛素是一种根据血糖水平逐步起作用的胰岛素。血糖越高，胰岛素的作用就越大，而低于一定水平的血糖则根本不起作用，将低血糖和高血糖的风险都降到最低。一位有望赢得10万美元奖金的“解决方案者”将理想地提出一种血糖反应型胰岛素的构想:A)在大多数时间内，血糖水平保持在70至110毫克/分升之间，餐后血糖值在不超过160毫克/分升的情况下持续不超过一小时;B)防止胰岛素过量;c)通过最大限度地减少人为干预，减轻糖尿病管理负担。JDRF的设想是，理想情况下，葡萄糖反应型胰岛素只需要每天服用一次(最多)，不需要像胰岛素泵这样的输送设备，而且几乎不需要监测血糖。哇——从患者的角度来看，这是惊人的——这种胰岛素的开发将是一项惊人的成就，因为它不仅将带来出色的血糖控制，还将有助于缓解糖尿病带来的巨大压力和麻烦。万博足球网址葡萄糖反应型胰岛素也可以使胰岛素治疗更加安全——根据2007年的一项研究，在65岁以上的急诊患者中，胰岛素是第二常见的药物(第一种是华法林，一种血液稀释剂)。

JDRF正与众包公司InnoCentive合作，为所有报名参加挑战的人提供奖品(你可以免费参加)在这里)．解决者必须将他们的专有知识产权转让给JDRF，所以我们并不一定期望这个挑战会吸引制药公司和研究人员的显著关注，因为他们可能对寻求商业途径更感兴趣，尽管10万美元只是JDRF赠款的起点，但还有更多的资金可以用于进一步的开发。

JDRF已经赞助工业开发葡萄糖反应胰岛素。但有了这个奖项，它的目标是吸引新的人才和新方法。在过去的五年中，人工胰腺研究取得了重大进展。事实上，许多最优秀的研究人员和最新颖的算法都来自其他领域，如化学工程、应用力学、计算神经科学和核物理。

正如你所料，制药公司也对开发葡萄糖反应型胰岛素感兴趣。2010年底，默克公司收购了马萨诸塞州的一家小公司Smart Cells Inc.(部分由JDRF资助)，该公司正在开发一种葡萄糖反应型胰岛素产品，该产品被恰当地命名为SmartInsulin(更多信息，参见)NewNowNext在谩骂# 29)。据我们所知，这种化合物仍在动物实验中。我们也相信诺和诺德正在研发一种葡萄糖反应型胰岛素，毫无疑问，其他雄心勃勃的制药公司也在研发。——AB / KC

*众包(Crowdsourcing)要求一群人(一群人)解决一个问题或完成一项任务。就Innocentive而言，组织可以发布挑战或问题，“解决者”可以登录网站(Innocentive目前有来自200个国家的25万注册解决者)并提交解决方案。过去，礼来(Eli Lilly)、罗氏(Roche)、美国宇航局(NASA)和宝洁(Procter & Gamble)都曾在该网站上发布过信息。自2001年以来，已经有超过1300个挑战发布，提供了超过2800万美元的奖励——据该公司称，平均成功率是50%。根据问题的复杂性，奖金从5000美元到100万美元不等。

2010年底，默克宣布收购了马萨诸塞州的一家小型公司SmartCells，该公司正在开发一种智能胰岛素产品，恰如其分地命名为SmartInsulin。智能胰岛素有什么聪明之处?默克公司正在研发的化合物是一种“葡萄糖依赖型”胰岛素，这意味着一旦给药，体内“活跃”的胰岛素部分将根据当前的血糖水平不断变化。理论上，这种葡萄糖反应性将使患者控制空腹和餐后血糖水平，并显著降低低血糖的风险。SmartInsulin仍在动物实验中，但很快就会进入人体试验。对患者来说，这意味着批准可能还有很长的路要走，可能至少需要五年。也就是说，不管多远，一种不会引起低血糖的胰岛素确实令人兴奋。我们很高兴地看到，作为世界上最大的制药公司之一，默克公司对一种可以显著改善1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的产品进行了大量投资(可能超过5亿美元!)默克- smartcells的协议让我们对葡萄糖依赖型配方长期可行充满希望，我们也受到鼓舞，包括诺和诺德在内的其他公司也在研发自己的智能胰岛素产品。我们期待着在未来几年跟踪这一领域，我们将与您保持更新，当我们听到更多。 --KC

作者:张立克，李思杰，吴凯瑟琳和克洛斯

我们非常幸运地与艾伦·刘易斯博士进行了交谈，他是我们的新任总裁兼首席执行官青少年糖尿病研究基金会(美国总统)。刘易斯博士在药物开发和发现方面拥有丰富的经验——在我们的谈话中，他讨论了糖尿病研究的未来，他对JDRF的希望，以及糖尿病治疗在治愈的道路上将如何改变。当然，JDRF对糖尿病研究的方向有很大的影响——我们赞赏Lewis博士的坦率，并渴望看到他将把这个组织带到哪里。

找到治愈

路易斯博士，我们非常感谢您今天抽出时间和我们谈话。我们想从这个耗资数十亿美元的问题开始:在未来10年，我们能够合理地期待看到一种治疗方法吗?当然，作为病人，在过去的几十年里，我们一直听到它“即将到来”。

艾伦·刘易斯博士:正如你们所知，JDRF的使命是治愈糖尿病，所以当我加入该组织时，我问的第一个问题就是它的现状——即，什么是治愈方法，什么时候能看到它。显然，治疗方法对不同的人有不同的意义，可能没有一种方法可以对所有1型糖尿病患者都有效。我也意识到，让人们对某事的希望越早越好是很危险的。有些人说，他们意识到，如果能把血糖维持在正常范围内，就不用担心低血糖事件和并发症。这对他们来说是一种治疗方法。因此，我认为实际上闭环人工胰腺(一种能够自动对体内葡萄糖水平变化做出反应的设备，模仿胰腺的自然反应)将被认为是一种治疗方法，这些人告诉我们，他们更关心保持血糖水平在一个更小的范围内，而不是担心佩戴设备。

但我们真的相信，你需要恢复和保存细胞(胰腺中产生胰岛素的细胞)，并保护它们免受未来的免疫攻击。这就是最终的解药。问题是，要怎么做呢?有多种方法可以实现这一目标，例如封装(使用人工屏障保护移植的细胞免受免疫攻击)，JDRF与之合作novecell公司例如，正在工作。我们最近还宣布了与诺华研究基金会基因组学研究所(GNF)在β细胞再生，以恢复失去的β细胞。我们在制药方面有很多项目——它们更多地致力于减缓糖尿病的发展，所以如果我们谈论抗cd3抗体，例如，它们更多地属于治疗的类别(关于抗cd3的更多内容，请参阅学习曲线从谩骂# 15)。就时间框架而言，它可能会超过10年，肯定比我们希望的要长。但从我的角度来看，这并不遥远，因为通常需要12年以上的时间来开发一种用于临床的新分子。我的感觉是，未来十年我们将看到很多好处。

很好，谢谢你——我们希望如此，我们非常感谢JDRF所做的一切。

谁是路易斯医生?

先退一步说，你能给我们更多关于你个人背景的了解吗?是什么让你获得这个职位的?你对糖尿病最感兴趣的是什么?

刘易斯博士:当我在圣地亚哥的Celgene从事干细胞研究时，我开始了糖尿病研究。你们可能还记得，当时的加州是干细胞研究的温床，所以我联系了许多该领域的研究人员。大约在同一时间，2003年，这个提议导致了加州再生医学研究所(CIRM)的引入，与干细胞倡导者鲍勃·克莱因推动了一项全州倡议，以创建一个基金，为再生医学和干细胞研究。Bob是JDRF的前董事会成员，该基金会与这些问题密切相关。

我的全职糖尿病研究始于2005年底。Novocell找到了我，这是一家位于圣地亚哥的干细胞工程公司，致力于开发一种治疗糖尿病的细胞疗法。2006年2月，我在那里担任首席执行官一职，我们致力于胰岛细胞技术。

正如你们所知，胰岛细胞移植作为1型糖尿病患者，尤其是脆性糖尿病患者的实验性治疗已经有一段时间了。但是，来自尸体的移植细胞存活时间不长，病人必须服用高剂量的免疫抑制药物，以防止排斥反应破坏移植细胞。Novocell采用了不同的替代方法。他们将这些捐赠的胰岛细胞封装在聚合物中，以保护它们免受免疫系统的攻击。这样，接受移植的人就不用在余生中服用免疫抑制药物了。Novocell还在开发一种专利方案，以诱导人类胚胎干细胞成为胰岛素生产细胞。这是我第一次进入尖端干细胞研究领域，我立刻意识到这是医学的未来。

那么，很自然的问题是，你从中学到了什么?你觉得哪些经验能帮助你为这个职位做好准备?

刘易斯博士:领导JDRF和经营一家初创公司之间有一些明显的相似之处——你需要找到伟大的想法，这些想法有明确的路径成为治疗和治愈方法，并迅速但系统地通过开发将这些想法付诸实施。你必须聪明地押注于什么有用什么没用，以及疾病患者会使用什么，什么没用。

在很多方面，JDRF的志愿者就像你在初创公司的投资者。他们对你的成功有巨大的个人兴趣，他们对把成功带回家有一种极端的紧迫感。但与此同时，他们也理解你尝试做的事情的复杂性，只要你的成功之路是明确的，他们就愿意支持你。他们也都有激情，绝对支持。他们总是对我说同样的话:任何时候你需要什么，让我知道——我会尽我所能帮助你。我可以向你保证，对于一个组织的负责人来说，这种情绪是非常激励人的，我以前从未有过这种感觉。

从我早期的研究背景，我知道管理一个大的研究组合的优势，但也知道管理一个大的科研人员的困难。我们需要足够大，足够聪明，才能成为糖尿病研究的首选机构——但同时，不要过于分散，以至于我们无法积极管理我们的科学，并在最有前景的想法背后聚集我们的资源。我们得下点聪明的赌注。

diaTribe:无论在美国还是在全球，你们的团队都很棒，你们在这么多方面所做的事情真的很鼓舞人心。病人们，谢谢你们这么做。

刘易斯博士:你知道，听到这句话对我来说很有意义:谢谢。在生物科技公司，没人会告诉你这些!这是一个非常不同的世界。

jdrf的研究重点

diaTribe: JDRF已经做出了一些真正的战略转变，更多地关注在“此时此地”为患者改善情况。你能讨论一下已经做出的改变以及对组织的影响吗?

刘易斯博士:正如我之前所说的，简单的单一“治疗”理念非常吸引人，因此任务也非常直接。但实际上，在研究进行期间，患者必须保持健康，他们需要活得更长。寻找最新突破性疗法的工作至关重要——这将帮助更多的人从最终治愈中获益。所以我们做出了一个绝对的承诺，我们打算做这两件事，在短期内得到更好的治疗，同时专注于通过细胞保存和修复治愈的最终目标。

目前的首要任务之一是开发第一代闭环血糖管理系统，使用快速作用的胰岛素。另一个优先考虑的是beta细胞。JDRF非常支持替代疗法，支持细胞治疗、胚胎干细胞、成人干细胞等方面的研究。然而，细胞移植治疗糖尿病是一件非常困难的事情，也很难商业化。所以我们决定把精力集中在细胞再生上，再生产生胰岛素的细胞而不是移植细胞。我们多年来一直在研究和投资再生，现在已经取得了进展，我们可以开始将我们的研究转化为临床治疗。我们与GNF讨论的合作显然对我们解决这些翻译挑战意义重大;这是一项数百万美元的合作，目的是开发多种新药。我们正在寻找其他类似的合作伙伴，以推进这一领域的研究。

我们相信，这是前进的方向。很明显，我们觉得我们已经做好了推动医药未来发展的准备。与GNF和该领域的其他学者合作，我们真的相信，就像我们在人工胰腺项目中做的那样，我们将被视为细胞再生的领导者。我们相信，再生对2型糖尿病患者也非常有效。

此外，要治愈1型糖尿病，我们需要调节导致糖尿病的免疫系统反应。我们认为，在这一领域中，我们最重要和最有效的研究领域是创造抑制免疫系统的抗原特异性疗法。

我们已经参与了一些非特异性的免疫疗法或来自我们之前提到的抗cd3类的免疫疗法。但其中一些项目往往有副作用的风险。所以我们现在的方法是通过抗原特异性治疗安全且持久地调节疾病的自身免疫。我们真的相信这种治疗方法对我们很重要，既可以调节移植细胞的免疫排斥，更重要的是，可以再生细胞。这是一种组合式再生加上靶向抗原特异性疗法。那今天是什么呢?我不能告诉你，因为它比较新。我们正在投资和研究许多方法，我们相信这种结合将是人们在未来看到治愈方法的真正令人兴奋的方式。

刘易斯博士，我们很想听听你对这个问题的看法人工胰腺项目(应用程序)。现在最大的障碍是什么?是胰岛素作用的速度吗?葡萄糖感应装置的准确性如何?

刘易斯博士:广义地说，这是一个无法克服的问题的组合。从运行这些系统的数学角度来看，我们正在帮助创建算法。传感器可能需要进一步改进，尽管我们已经看到了如此多的改进。你提到了速效胰岛素，很明显，如果我们能进一步提高速度，我们就能更好地模拟生理反应。

我们一直在和一些公司和个人讨论加速CGM，泵和算法的开发，最终得到第一代人工胰腺。我们的目标是确保许多公司和学术团体能够开发这个项目。我认为，在不远的将来，我们将能够在世界各地建立合作关系，对此我们持乐观态度。我认为，这种支持将需要很长一段时间，以确保短期的时间表将得到满足，我们不会等待超过5年的成功。

刘易斯博士，你对JDRF在报销方面所做的工作有什么看法?我们知道，该组织一直在游说增加对医疗器械的报销，增加医疗服务提供者的时间，以减少病人的成本，改善医疗服务。其中一些实际上是JDRF的新工作，不是吗?

刘易斯博士:是的,它是。你知道，我们有一个非常宝贵的政府关系工作人员在研究方面发挥了重要作用。它们是我们进行的人工胰腺项目和连续血糖监测(CGM)研究的关键组成部分。我们与保险公司和FDA的联系也有帮助。

我们已经完成的CGM研究的目标之一(关于JDRF CGM研究的更多信息，请参阅我们的会议上的珍珠从谩骂是说服保险公司增加他们的保险范围。自从一年多前这些试验的第一个结果公布以来，大多数顶级保险公司现在都对CGM的设备进行了报销。当谈到FDA的监管环境时，这有助于人工胰腺项目。当我们创造第一代人工胰腺时，我认为我们可以和FDA一起做很多基础工作，就像我们为CGM做的那样。我很乐观，这将有助于加快FDA对人工胰腺的审批程序。

我们让FDA非常清楚我们在做什么，我认为我们之间的关系非常好。我认为这些当局和国会都非常积极地看待我们的作用。我们正在以最好的方式为病人游说，并尽力在力所能及的情况下教育人们。我们知道问题所在，我认为我们已经看到了令人难以置信的进展——同时，我要说还有很多事情要做，我们一刻也不期待。

公司评论

diaTribe:告诉我们一些你对JDRF目前资助的公司的想法——我们很想听听你的意见，尤其是最近你自己领导了一家公司。

刘易斯博士:好吧，那么多不同的公司都走上了令人兴奋的轨道。这对我们的学术研究是极好的补充。我认为Tolerx和Macrogenics都做得很好他们非常聪明;他们有很好的抗cd3疗法的临床试验。Novocell——我认为他们正在做的事情是非凡的，我们的许多志愿者都喜欢这种方法。Bayhill疗法也是一个非常有趣的问题。他们开始研究多发性硬化症，然后在糖尿病方面取得了长足进展，最近基因泰克/罗氏和他们做了很多交易。这样的公司不胜枚举SmartCells和奥西里斯和其他人。

我很喜欢奥西里斯制药公司试图用间充质干细胞做的事情。如果你能有一种不会被排斥的抗炎细胞，那不是很好吗?你可以把它植入病人体内，不仅是1型血，还可以植入其他病人体内?我希望这种方法能奏效。

Novocell是另一个积极向JDRF支持的诊所发展的公司。总而言之，在过去的几年里，我们资助了超过25家不同的小型生物技术公司。最终，你需要多次射门才能成功。所以投篮次数越多，得分的机会就越大。到目前为止，我们已经有四家公司与制药公司或糖尿病公司达成了商业化协议。这很好。

你有没有看到大公司对这个领域感兴趣?

刘易斯博士:有一点我没有提到强生公司．显然，他们处于非常有利的位置。他们对糖尿病研究和产品交付做出了承诺，他们与BetaLogics的干细胞项目也在朝着这个方向发展。他们公司里有一些非常聪明的人。

你认为是什么促使大公司投资更多基于治疗的研究?

刘易斯博士:我认为并不是只有一种治疗方法，而是在最终治愈的过程中有很多方法可以接近病人。同样，大公司不愿冒险，如果只有一种治疗方法，参与糖尿病治疗的公司将失去巨大的市场。然而，多重瞄准目标的方法，结合治疗糖尿病患者的设备和解决方案，使其对大公司更具吸引力。

糖尿病的未来——以及所有人的信息

diaTribe:最后一件特别针对患者的事情:你认为5年或10年后糖尿病会是什么样子?

刘易斯博士:随着时间的推移，会有渐进式的变化和改善，它会根据你所处的疾病阶段而有所不同。在接下来的五年里，我们将努力通过改善糖化血红蛋白减少低血糖来减缓这种疾病的进展，这样你就有更多的时间在血糖目标范围内。希望这也能减少长期并发症。我们可能会在市场上推出一些药物，能在新诊断的患者中保留一些细胞功能。在治疗糖尿病眼病和低血糖意识缺失方面可能会有所改善。

如果你谈论的是未来5到10年，那么你就可以用最少的干预，让人们在更长的时间内保持在你的目标范围内。我们将在疾病早期保留细胞的数量，甚至可能在一些已经有疾病的患者中增加细胞的数量。很明显，对于某些并发症会有更好的治疗方法。除此之外，我们还将努力预防和逆转这种疾病。目标很明确。

diaTribe:对于那些为糖尿病患者生产产品的公司，那些为产品开发提供资金的公司，或者为糖尿病患者本身提供资金的公司，你有什么建议吗?

刘易斯博士:糖尿病是一个很大的市场，我指的不仅仅是2型糖尿病。企业界和投资界将意识到1型疗法正在进行中。胰岛素大约在1921年就出现了，我们需要替代产品。重要的是，这是一个易于接受的患者群体，通常在很小的时候就被诊断出来，所以他们的支持系统是很好的。此外，考虑到1型糖尿病的性质，依从性很可能比大多数2型糖尿病市场要好——这应该对企业社区有吸引力。我认为，由于1型患者数量的增长、加速的创新前景以及该患者群体的特点，将会有更多的关注1型患者。

对于糖尿病患者来说，这是激动人心的时刻。我们有一个研究组合，旨在造福于糖尿病的所有阶段的人-那些患有这种疾病的人，有时已经有几十年了。那些有并发症。新诊断者和高危人群。我们专注于我们的研究，以便我们可以提供短期和长期的治疗和治愈。我们的目标是治愈、治疗和预防糖尿病，重点是治愈。

那太棒了。我们希望你会一直在JDRF，直到实现所有这些目标。非常感谢你，路易斯医生，与我们分享你宝贵的时间。．

随着研究人员对血糖变化的了解越来越多，随着我们越来越接近“闭环”，对更快速作用的胰岛素的兴趣也越来越大。目前正在开发几种疗法来满足这一需求。首先，VIAject是一种与某些GRAS (FDA公认安全)成分结合的人体胰岛素，使胰岛素能够更快地降低血糖。Halozyme疗法该公司正在设计一种名为PH20的疗法，通过加速胰岛素吸收和提高胰岛素峰值浓度来给药。虽然PH20显示出令人兴奋的潜力，但它仍处于2期临床试验(见我们的临床试验过程的“学习曲线”)在这里)，因此我们将期待听到有关下一阶段的消息。VIAject已经完成了第三阶段的试验，我们很想知道这家康涅狄格州小公司的前景如何。与此同时，另一种速效胰岛素候选药物SmartInsulin的起点甚至更早，但已经在该领域引起了极大的兴奋，包括JDRF的拨款。总的来说，我们很高兴看到公司扩大速效胰岛素的可用性——我们相信，它们的使用可以转化为显著改善血糖控制。

SmartInsulin是由SmartCells Inc.开发的，被一些人称为胰岛素输送的革命性新方法。正如你们许多人所知，胰岛素的基本问题是确切地知道何时服用以及服用多少-没有人想在高血糖发作时忘记使用胰岛素，而当你进入低血糖状态时服用胰岛素显然是非常危险的。虽然有“血糖依赖”药物(Januvia和Byetta)，当你达到正常血糖水平时就会停止工作，但没有这样的“智能”胰岛素。过量使用胰岛素是很容易的，尤其是当你试图严格控制血糖时，SmartInsulin可能有助于解决这个问题。

SmartInsulin本质上是一种正常的胰岛素与一种特殊的聚合物(大分子)结合，这种聚合物“结合”胰岛素，使它不能立即被你的身体使用。然而，当你的血糖水平开始升高时，你血液中的葡萄糖分子“解锁”了胰岛素，让它在你的身体中使用。因为胰岛素只在葡萄糖的作用下才会释放，这在理想情况下也可以防止胰岛素过量引起的低血糖。我们的目标是将这种药物开发成每天一次的注射，在你整天都需要它的时候给你胰岛素——用于基本需求、食物、压力等的胰岛素。该项目仍处于早期开发阶段，但它已经从美国国立卫生研究院(NIH)和青少年糖尿病研究基金会(JDRF)等大型机构获得了可观的资助。该公司有望于明年开始对这种药物进行人体试验，但SmartInsulin上市可能还需要很多年。