Invokana在FDA的日子对sglt -2的未来意味着什么

由Alasdair威尔金斯

本月早些时候，FDA的一个顾问小组以10票赞成、5票反对的结果批准了一种名为canagliflozin的治疗2型糖尿病的新药物，该药物可能会以Invokana品牌出售。这种药物是由强生公司(LifeScan血糖条和Animas泵的制造商)开发的，属于一种名为钠-葡萄糖连接转运体-2 (SGLT-2)抑制剂的新型(类)糖尿病药物。FDA可能最快在今年3月宣布最终批准该药物，这将使Invokana成为美国首个上市的SGLT-2抑制剂类药物。与此同时，来自阿斯利康和百时美施贵宝的另一种SGLT-2抑制剂Forxiga (dapagliflozin)已经在欧洲获得批准，预计在不久的将来进入市场。在这条学习曲线中，我们将探索这种新型药物是如何达到这一水平的，以及它在未来几年的糖尿病治疗中可能发挥的作用。

SGLT-2抑制剂类药物的历史

SGLT-2类药物的历史可以追溯到178年前。1835年，法国化学家首次从苹果树的树皮中分离出一种叫做根皮苷的物质。1886年，德国医生和早期糖尿病先驱约瑟夫·冯·博林证明，摄入高剂量的根皮苷会导致人们从尿液中排出葡萄糖(葡萄糖尿)。当然，研究人员花了一个多世纪才认识到这种诱导葡萄糖尿的物质对治疗2型糖尿病的潜在用处。

根皮苷确实被发现可以改善糖尿病动物的血糖控制，但与剂量有关的一个关键因素是阻止其在人类中使用：由于绝大多数根皮苷在使用前在肠道中转化为另一种化合物，因此需要大剂量才能看到降糖的益处。不幸的是，根皮苷也与令人不快的胃肠道问题有关。尽管如此，其潜在的生物学机制是健全的，因此整个SGLT-2抑制剂类别的历史实际上是关于寻找能够复制根皮苷诱导糖尿的能力的化合物，同时避免大量给药要求和令人不快的副作用。

SGLT-2抑制剂的最初开发过程中，由于安全性问题，多个早期候选药物被停用，这在新药类别中并不罕见。Forxiga和Invokana现在将分别成为首家进入欧洲和美国市场的同类公司。

SGLT-2抑制剂是如何工作的?

导致糖尿病和肥胖症流行的最基本的生物学因素之一是，我们的身体已经进化到从不浪费食物和能量。对大多数物种来说，包括我们的狩猎采集祖先，他们永远不能完全确定他们的下一顿饭从哪里来，这种积极的能量守恒是完全合理的。但现代人类生活在一个食物充足的时代，吃得太多比吃得太少危险得多。SGLT-1和SGLT-2的进化是为了通过将葡萄糖从肾脏输送回机体循环来防止看起来至关重要的糖的损失，SGLT-2重新吸收肾脏中90%的葡萄糖，SGLT-1占肾脏中最后10%的葡萄糖。

在没有糖尿病的人,有一定的阈值,血液中的葡萄糖水平如此之高,身体开始排出尿液中葡萄糖——这一水平是由SGLT-2蛋白质的数量(过多的葡萄糖过滤器通过肾脏时,没有足够的可用SGLT-2s将血液回葡萄糖,葡萄糖会溢出尿液)。有趣的是，在糖尿病患者中，阈值实际上更高，因为糖尿病患者SGLT-2蛋白质过剩，这意味着更多的葡萄糖可以在血糖尿发生之前被重新吸收(这当然会加剧高血糖)。SGLT-2抑制剂将阈值降低到低于正常水平，从而在较低的血糖浓度下促进糖尿。

SGLT-2抑制剂的工作原理是防止肾脏对葡萄糖的再吸收，并通过逆转精细调节的生物过程来储存能量。SGLT-2抑制剂导致糖尿，但这是因为抑制剂减少了可用的SGLT-2的数量，从而降低了葡萄糖排泄的阈值。这可能会导致每天排出100到300卡路里的多余葡萄糖。的确，Invokana、Bristol Myers Squibb和AstraZeneca的Forxiga以及其他SGLT-2候选药物的临床试验都显示减肥，如果患者也在尝试减肥，这可能是有益的。

然而，与许多疗法一样，SGLT-2抑制剂的好处被副作用所抵消。一些潜在的副作用包括生殖器和尿道感染以及骨密度的降低，尽管这些都不是FDA顾问委员会关注的重要问题。感染最可能发生的原因是真菌和细菌培养物在更甜、富含葡萄糖的尿液中生长得更快。通过尿道的葡萄糖排泄显然与感染的增加有关，但临床数据和主要内分泌学家表明，这些感染迄今为止被证明是很容易通过药物治疗的。一旦人们开始服用Invokana，这些感染带来的真正不便就会变得更加清楚，特别是当人们清楚这些感染是否会持续存在，对用户来说，是否会比目前的临床试验更长期地重复出现。虽然目前还没有长期的数据来评估这两种情况，但值得注意的是，慢性高血糖通常会损害人体白细胞的功能，而白细胞对对抗感染当然是必不可少的。长期抑制SGLT-2不仅可以降低血糖水平，还可以增强身体的白细胞，从而从长远来看，更有能力对抗尿路感染。SGLT-2抑制剂的其他潜在副作用倾向于针对特定药物，而不是针对整个类药物，例如Forxiga会增加乳腺癌和膀胱癌风险。

何时使用SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病?

像Invokana这样的SGLT-2抑制剂可以通过两种主要方式成为2型糖尿病治疗范式的一部分:作为一线治疗或作为联合治疗的一部分。单独来看，SGLT-2抑制剂似乎有相当大的潜力作为一线治疗，但与其他治疗选择，特别是二甲双胍相比，该类似乎不那么令人印象深刻。即使在约20%无法耐受二甲双胍的2型糖尿病患者中，SGLT-2抑制剂也可能难以替代DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂的A1c降低幅度略低，但副作用更少，更长期的安全性数据更多，成本可能更低。虽然有可能SGLT-2抑制剂确实是一线治疗的最佳选择，但识别它们对我们当前的医疗体系来说将是一个挑战——参见本月的报告编辑来信来了解更多关于这个棘手话题的想法。

我们主要期待Invokana和未来的SGLT-2抑制剂作为2型糖尿病联合治疗的一部分，或作为二线或三线治疗。SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂联合使用对于那些不能耐受二甲双胍的患者可能是一种强有力的组合，尽管这两种药物的成本可能会让许多人望而却步。去年的艾达2位置声明SGLT-2抑制剂(SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2 inhibitors, SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂，SGLT-2抑制剂)

在早期，我们相信医生会倾向于在更成熟的治疗方案被证明不成功后才考虑SGLT-2抑制剂。患者是否能从SGLT-2抑制剂中获益也将在很大程度上取决于他或她的肾脏状况——FDA可能不允许在肾功能受损的患者中使用该药物，具体的截止日期将在批准时确定。由于2型糖尿病患者的肾功能越长越恶化，这可能限制了SGLT-2抑制剂作为晚期治疗的有效性。

虽然SGLT-2抑制剂在已经拥挤的2型药物领域的地位不确定，但2013年仍将是该类药物的重要一年。Invokana还没有最终获得FDA的批准，但有充分的理由认为，它最早可能在今年3月上市，最早可能在年中上市。Forxiga将在不久的将来在欧洲上市，FDA预计将在2013年年中重新考虑并宣布对该药物的新决定。辉瑞的ertugliflozin、礼来和勃林格殷格翰的empagliflozin目前都处于3期临床试验阶段，预计最早将于2014年或2015年获得FDA批准。SGLT-2抑制剂已经研制了很长时间——将近200年——它们肯定不是一个完美的、一刀切的解决方案。但对于用现有药物降低血糖和糖化血红蛋白水平成效甚微的2型糖尿病患者来说，这组新药物可能只是让他们重新感到乐观的一个理由。

SGLT-2抑制剂能否用于1型糖尿病?

关于SGLT-2抑制剂和1型糖尿病，应该强调的是，FDA目前只考虑Invokana作为2型糖尿病治疗药物的潜力。强生告诉我们，1型Invokana使用的适应症是一种长期可能性，但他们没有为临床试验设定时间表，因此这仍需要几年时间。与GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂一样，SGLT-2抑制剂类被认为是1型糖尿病患者降低A1c水平、稳定血糖水平和降低胰岛素需求的一种潜在途径。

在FDA咨询委员会会议结束后，FDA专家组成员Sanjay Kaul博士对SGLT-2抑制剂治疗1型糖尿病的潜力表示乐观。具体来说，他指出，1型糖尿病的治疗选择有限(即只有胰岛素)，结合SGLT-2抑制剂的独特作用机制，没有体重增加或低血糖，使药物成为1型糖尿病患者的理想选择。我们期待在这方面的研究，希望在未来几年。

常见问题在肾脏

肾脏是做什么的?

肾脏在人体中有多种重要功能。它们的主要目的是从血液和其他体液中过滤废物。这个过程产生尿液，并允许身体重新吸收葡萄糖。肾脏还有助于维持最佳的血压，并产生几种重要的激素。

什么是慢性肾病？

也被称为慢性肾脏疾病，慢性肾脏疾病(CKD)发生时，肾脏不能适当过滤所有通过它们的液体。CKD可以表现出各种各样的症状，其中大多数是由于血液中堆积的废物，这些废物本应通过尿液排出。由于CKD是一种慢性疾病，肾脏功能的下降要经过数月或数年才能观察到。

糖尿病与慢性肾病（CKD）有何关系？

糖尿病是慢性肾病的主要病因，2012年占美国所有CKD病例的38%。CKD的另一个主要原因是高血压（25%），高血压本身就是糖尿病极为常见的并发症。超过35%的20岁或以上的糖尿病患者患有慢性肾病。CKD是1型和2型糖尿病的常见并发症。

如何治疗CKD ?

大多数CKD病例涉及肾脏血管的损害，尽管有几个可能的潜在原因导致肾功能的进行性丧失。的确，这使得CKD的治疗变得复杂——虽然某些形式的CKD可以根据特定的原因来治疗，但目前还没有普遍成功的治疗方法来减缓或逆转肾功能的丧失。CKD最终会导致肾衰竭，只能通过透析或肾移植来治疗。

如何改善肾功能?

一些生活方式因素可以潜在地改善肾脏健康。根据美国疾病控制与预防中心的说法，这些措施包括保持良好的血糖控制，将血压保持在130/80毫米汞柱以下，将胆固醇保持在目标范围内，进行锻炼和体育活动，健康饮食，减少盐的摄入。这些都有可能减缓肾功能的丧失，特别是在与正确的药物结合的情况下。

肾小球滤过率(GFR)是什么?

GFR代表肾小球滤过率。这只是指过滤后的液体流经肾脏的速率。由于CKD涉及到过滤液通过肾脏的移动速度减慢，GFR是用于确定肾脏工作情况的主要测量棒。GFR的测量单位为ml/min/1.73m²-这些单位只是指每分钟过滤多少毫升(毫升)，根据身体表面积的标准值(173万)进行调整²）.

表皮生长因子受体是什么?

慢性肾脏病的早期阶段通常不会出现任何明显的症状——这使得能够计算GFR和肾功能的血液检测非常重要，因为它们是检测CKD的唯一方法之一。这样的血液检测产生一个估计的GFR，简称eGFR。该值用作评估人肾功能的基础。

肾脏健康是如何定义的？

在成年人中，健康的GFR范围为100- 130ml /min/1.73m². CKD根据eGFR评分和肾脏损害分为五个阶段。CKD的第1阶段为轻度肾损害，定义为GFR大于或等于90 ml/min/1.73m的可见肾损害²．2期轻度损害，GFR为60-89 ml/min/1.73m². 第3阶段为中度损伤，或GFR 30-59 ml/min/1.73m²．4期严重损害，GFR为15- 29ml /min/1.73m². 当GFR低于15 ml/min/1.73m时发生肾衰竭²，也被称为第五阶段或终末期肾病。GFR低于60ml /min/1.73m者²至少三个月被认为患有慢性肾脏疾病，无论是否有明显的肾脏损害的证据。