吸入式胰岛素:进入稀薄空气?

由马克yarchoan

Exubera从未流行起来，但几家大型公司仍在押注吸入式胰岛素。吸入式胰岛素是否有未来，还是其他努力也必然会消失?在这一点上，我们只知道繁茂是制药业历史上代价最惨重的失败之一。Exubera已经开发了10多年，它的制造商(辉瑞公司)相信这将是一种非常成功的药物，将为糖尿病的治疗带来革命性的变化。然而，尽管有很高的期望和大量的宣传，Exubera未能获得市场的牵动-它的销售额不到胰岛素市场的百分之一的三分之一。去年10月，辉瑞将Exubera从市场上撤出，当时距该药物首次获批还不到两年，理由是销售情况不佳，且对该产品的未来缺乏信心。这一事件让辉瑞公司损失了28亿美元。Exubera出了什么问题?

exubera的繁荣

在我们看来，最重要的是，辉瑞试图推出一种对消费者根本不友好的消费品。这太复杂了。我们可以指出，Lantus、Januvia和OmniPod胰岛素泵的简单性是这些疗法/技术的主要优势，这些疗法/技术享受着巨大的成功，Exubera没有这些。缺少简单性并不是Exubera唯一的问题。我们还认为，辉瑞低估了让2型患者使用胰岛素的挑战。“胰岛素启动”，就像他们在商界所说的，是非常困难的。国家统计数据显示，超过60%的2型患者没有达到A1c目标，但只有29%的2型患者在使用胰岛素。具有讽刺意味的是,胰岛素是一个污点,阻止了许多2型患者的使用,和许多医生也不是急于介绍治疗,因为他们是不报销的时间和培训或因为他们是保丽训练自己和不理解,以帮助病人。在我们看来，许多其他因素也导致了Exubera的迅速消亡。

• 与许多“第一代”医疗设备一样，这个吸入器是第一代的，但并不完美。我们认为辉瑞公司不应该将Exubera宣传为“简单且无麻烦的哮喘吸入器”，因为现实情况远非如此。如果一家公司对病人不直接，这是第一个错误!吸入器就像一个笨重的订书机，携带起来很麻烦——如果辉瑞公司承认这一点，并讨论如何改进，可能会有所帮助(下一个版本肯定会更好!)辉瑞似乎也低估了其他因素，比如清洁的难度。

• 长期安全性尚未确定。Exubera导致了一秒钟内可以吹出的氧气量(FEV1)的微小下降，同时也降低了一些患者从肺部向血液输送氧气的能力(DLCO)。虽然Exubera的短期安全性已经得到了很好的证明(去年秋天，我们在阿姆斯特丹的EASD看到了一些8年的数据)，而且在大多数情况下，当它停止使用时，呼吸变化可能会被逆转，但对Exubera的长期安全性的担忧仍然存在。此外，在使用Exubera之前和使用6个月后，患者都需要接受肺功能测试——这也被视为“高风险因素”。遗憾的是，肺功能测试给病人带来了不便，同时也给过度劳累的医生带来了不便，他们有时甚至不知道该建议病人去哪里做测试，尽管测试本身只需要15分钟或更少。

• 给药通常很麻烦。传统上，注射胰岛素的处方单位是国际单位，不需要复杂的转换，但Exubera的处方单位是毫克。一毫克Exubera相当于大约三个单位的胰岛素，但这种关系不是线性的。例如，3毫克的Exubera相当于8单位胰岛素，而不是9单位。这真让人困惑——我们还以为自己擅长数学呢!

• Exubera比注射胰岛素更贵，而且在疗效上没有任何好处。结果，许多保险公司都不愿意为此买单。几乎每个州的医疗保险计划以及许多私人保险公司都将Exubera列入了最昂贵的一列。Exubera每天的成本约为5美元，相比之下，使用注射器、小瓶或笔注射胰岛素的成本约为2-3美元。同样，英国国民健康服务(National Health Service)也建议不要使用Exubera，因为它没有被证明比现有的治疗方法更有效。德国也不会为此买单。

• 实际的好处被缺点所掩盖，不能笼统地称之为“突破”。对于“针恐惧症”患者，Exubera确实在注射快速胰岛素时提供了一些缓解。然而，某些患者在服用Exubera的同时，仍然需要注射基础胰岛素。在使用长效类似物之前，人们确实没有优先使用餐时胰岛素的先例——也许在这方面应该做更多的研究。此外，用于注射胰岛素的针头在过去十年中已经大幅减少，因此注射的负担也减少了——正如人们对糖尿病负担的看法一样!对大多数患者来说，吸入胰岛素的优点并不大于缺点。此外，由于其复杂的剂量和肺功能测试，医生感到在处方繁茂受阻。

• 辉瑞在营销或销售Exubera方面做得并不出色。尽管辉瑞与另一家公司Nektar Therapeutics共同开发了Exubera，但我们并不认为辉瑞充分利用了这次合作——Nektar可能比任何人都能给辉瑞更好的建议。事实上，Nektar从Exubera的销售中获得版税，辉瑞甚至没有警告过它，这种药物将被撤出市场!双方之间的最佳沟通总是困难的，但在这里似乎尤其缺乏。我们相信这将有助于Exubera在市场上取得成功。

经验教训和未来的方向

辉瑞实际上正在与Nektar合作开发第二代吸入型胰岛素，称为下一代吸入型(NGI)胰岛素，但宣布也将停止这一努力。目前，吸入型胰岛素市场已经完全开放，一些制造商——曼金德、诺和诺德以及礼来(与Alkermes合作)——继续研发自己的吸入型胰岛素。

MannKind正在开发一种名为Technosphere胰岛素(TI)的产品。到目前为止，已有3000多名患者接受了TI治疗，MannKind计划在2009年底或2010年启动这项服务。自从Exubera公司倒闭后，MannKind已经做出了显著的尝试来区分TI，认为它比小瓶胰岛素具有临床优势。尽管Exubera在注射一小时后达到峰值，因此并不比其他可用的速效胰岛素更快，但MannKind声称TI会在几乎瞬间被血液吸收，并在12-14分钟内达到峰值——比其他可用的速效胰岛素快得多。该公司表示，这将有助于使餐后血糖水平正常化，并降低低血糖的风险。我们都可以减少低血糖，这是肯定的。如果MannKind能够兑现承诺，这对患者来说应该是积极的。

对于患者来说，TI也应该比Exubera更容易使用。MannKind此前宣布TI胰岛素将以单位(而不是毫克)计量——这应该更容易!-并将由一个“小型、简单、低维护和易于使用”的设备来管理。同样重要的是，现有的四项TI临床试验均未显示肺功能下降。愿它长久!尽管肺功能测试很可能仍将强制要求TI用户进行，但TI对肺的“保留”可能有助于让患者和医生相信它的长期安全性。

Alkermes和Eli Lilly合作开发了一种叫做AIR胰岛素的吸入产品。据我们所知，他们的设备还不到Exubera单元的五分之一大小。我们认为尺寸和便携性非常重要。

诺和诺德公司的吸入型胰岛素产品AERx IDMS目前正在进行3期研究。该装置将使用单单位增量给药系统来输送胰岛素。预计它将在未来几年内上市。

这些药品制造商知道，许多糖尿病患者说，在所有条件相同的情况下，他们宁愿吸入胰岛素而不是注射胰岛素。辉瑞公司证明了吸入式胰岛素是可行和安全的。现在，轮到别人给我们一种吸入式胰岛素产品了很多病人都想用这种产品保险公司也会以合理的价格支付。由于担心低血糖、体重增加和医疗保健提供者报销，胰岛素启动是非常困难的，我们再怎么强调也不为过。我们赞扬所有开发新的、更方便、更安全的胰岛素输送方法的努力。